Après une enfance solitaire puis de brillantes études de lettres, André Dussollier se lance à 23 ans dans le théâtre. Premier prix de Conservatoire, il devient pensionnaire de la Comédie-Française en 1972 et fait la même année ses débuts au cinéma sous la direction de François Truffaut dans Une belle fille comme moi. Habitué aux rôles de séducteur, Dussollier tourne avec les autres réalisateurs de la Nouvelle vague, comme Rohmer, Rivette et Chabrol. En 1983, L'Amour à mort d'Alain Resnais marque le début d'une fructueuse collaboration avec le cinéaste. Perçu au début de sa carrière comme un comédien intellectuel, André Dussollier décroche son premier succès populaire en 1985, avec la comédie de Coline Serreau, Trois hommes et un couffin. Mais hormis Mélo, de Resnais, qui lui vaut sa première nomination au César du Meilleur acteur, Dussollier tourne peu de films marquants, jusqu'à Un coeur en hiver de Sautet, qui lui permet d'obtenir en 1993 le César du Meilleur second rôle.

André Dussollier tourne avec des réalisateurs aussi différents que Michel Deville, Danièle Dubroux et Yves Angelo, et prend part, au milieu des années 90, à plusieurs grands succès qui feront de lui l'un des comédiens les plus sollicités de sa génération. César du Meilleur acteur pour On connaît la chanson en 1997, dans lequel il est un timide employé passionné par l'Histoire, il incarne un doux rêveur passionné de littérature dans Les Enfants du marais. Sa contribution au Fabuleux destin d'Amélie Poulain, en tant que narrateur, est elle aussi très remarquée.

Alternant comédies (Tais-toi ! de Veber) et drames (La Chambre des officiers de Dupeyron, qui lui vaut un nouveau César du Meilleur second rôle masculin en 2002), films signés par de jeunes talents (Aïe ou Scènes de crimes) et oeuvres de cinéastes confirmés (Tanguy de Chatiliez en 2001), André Dussollier occupe dans les années 2000 une place centrale sur l'échiquier du cinéma français. Elégant quinquagénaire, l'acteur campe avec autorité le directeur de la PJ dans 36 quai des orfèvres (2004), avant d'incarner le patron de Laurent Lucas dans Lemming (2005). Il n'a cependant rien perdu de sa fantaisie, comme en témoigne en 2005 sa participation à la comédie policière Mon petit doigt m'a dit et Un ticket pour l'espace.

Acteur prolifique, appelé par la nouvelle génération, il est à l'affiche du thriller de Guillaume Canet, Ne le dis à personne (2006), mais aussi dans le sombre Cortex de Nicolas Boukhrief, film dans lequel il tient le premier rôle. Il enchaîne ensuite les drames : Coeurs, Ma place au soleil et Le Mas des alouettes. Toujours polyvalent, il tourne cependant la même année une nouvelle comédie, La Vérité ou presque, de Sam Karmann. Il nous étonne ensuite dans Leur morale... et la nôtre, film dans lequel il campe un homme raciste et avare mais désopilant, aux côtés de l'éxhubérante Victoria Abril. Dussollier retrouve, l'année suivante, l'équipe de Mon petit doigt m'a dit avec Le Crime est notre affaire, réalisé par Pascal Thomas et porté par Catherine Frot. Fidèle à Alain Resnais, il tourne Les Herbes folles, comédie dramatique où il retrouve Sabine Azéma.

Après Une affaire d'Etat d'Eric Valette, dans lequel Dussollier campe un politicien aux méthodes douteuses, il incarne l'année suivante de manière magistrale un Staline en fin de vie dans Une exécution ordinaire, aux côtés de Marina Hands. En 2011, André Dussollier jongle entre un drame amoureux et familial avec Impardonnables, pour lequel il est dirigé pour la première fois par André Téchiné, et une comédie romantique aux aspects loufoques, Mon pire cauchemar d'Anne Fontaine, dans laquelle son couple du 7e arrondissement formé avec Isabelle Huppert est confronté à un Benoît Poelvoorde bien étranger à leurs manières et style de vie.

Son goût pour le genre comique (Associés contre le crime, Les Reines du ring, Aimer, boire et chanter,  Adopte un veuf, etc.) ne l'empêche pas d'apparaître dans des films plus sombres, comme Diplomatie, Des Apaches, Le Grand Jeu, Chez nous et Boîte noire. Il reprend également son rôle culte du père dans Tanguy, le retour, mais contrairement au premier volet, le succès n'est pas au rendez-vous. En 2021, il est à l'affiche de la comédie ferroviaire Attention au départ !, et du nouveau François Ozon Tout s'est bien passé, où il incarne une personne âgée victime d'un AVC. Parallèlement, l'acteur joue l'un des personnages centraux de Cellule de crise, une série qui dévoile la face sombre d'une agence humanitaire.