Le rôle de François Besse a d’abord été proposé à Benoît Magimel, puis suite au refus de ce dernier à Guillaume Canet, qui devra décliner l’offre pour des raisons de santé. Romain Duris sera également contacté à cet effet, mais là aussi la production rencontrera de la part de l’acteur une fin de non-recevoir. Finalement, c’est Mathieu Amalric qui incarnera le « roi de l’évasion »…
Inspiré des deux autobiographies de Jacques Mesrine, L'Instinct de mort et Coupable d'être innocent, le dyptique Mesrine se compose de deux volets : L'Instinct de mort et L'Ennemi public n°1, deux films très différents selon Vincent Cassel. "Même si les deux opus respectent la chronologie de la vie de Mesrine, on sentait bien, déjà pendant le tournage, qu'ils seraient différents l'un de l'autre, confie le comédien. D'abord on change d'époque : les années 50 et 60 ne ressemblent en rien aux années 70 : ce ne sont pas les mêmes voitures, les mêmes looks, les mêmes musiques, et surtout pas les mêmes mentalités. Les deux films développent deux thèmes qui se complètent l'un l'autre. Si L'Instinct de mort raconte l'histoire d'un jeune qui se cherche puis se trouve, L'Ennemi public n°1 raconte celle d'un homme qui sait où ses choix de vie l'emmènent et qui y va malgré tout. Le premier est un film noir. Le second en revanche serait plus un thriller psychologique, la paranoïa d'un type qui sait intuitivement comment tout cela va finir."
"Pour moi, Jacques Mesrine est le dernier gangster français, raconte le producteur Thomas Langmann. Déclaré ennemi public n°1 de son vivant, il était placé régulièrement en tête des personnalités qui faisaient l'événement. Sa mort en plein Paris, abattu par la police, a fini de construire sa légende. Près de trente ans après sa disparition, le mythe de Jacques Mesrine est resté intact. Le cinéma ne pouvait passer à côté d'un personnage aussi fort ; l'ambiguïté de l'homme et les multiples perceptions qu'on en garde fascinent aujourd'hui encore. Nous avons été nombreux à rêver de porter sa vie à l'écran. Il n'était pas question d'en faire un modèle ou un héros, mais de montrer le personnage dans toute sa complexité, y compris ses aspects les plus sombres. Derrière l'"icône", c'est le parcours d'un homme, un biopic où se mêlent action et émotion."
C'est en 2001, à la sortie de Sur mes lèvres de Jacques Audiard, que le producteur Thomas Langmann contacta Vincent Cassel pour lui soumettre l'idée d'un film sur Mesrine. L'acteur accepta dans un premier temps de jouer le rôle-titre, mais il changea par la suite d'avis, trouvant la première ébauche de scénario trop manichéenne. "Faire un film sur un héros qui n'en est pas un était intéressant, mais à condition de le traiter comme il se doit, raconte le comédien. J'ai dû alors me désengager du projet. Plus tard, j'ai pourtant rappelé Thomas en lui disant que s'il repartait sur de nouvelles bases j'étais toujours là. Tout ça s'est passé sur plusieurs années. Après pas mal de noms qui ont circulé, il m'a finalement parlé de Jean-Francois Richet au moment de la sortie d'Assaut sur le central 13. A ce moment-là je pensais encore qu'il ne fallait faire qu'un seul film. C'est Abdel Raouf Dafri qui m'a convaincu d'un scénario en deux parties. Il avait réussi à trouver le ton qui dévoilait toute la noirceur et les paradoxes du personnage. C'est là que j'ai donné mon accord pour deux films."
Durant la période où Vincent Cassel s'est retiré du projet, Benoît Magimel et Vincent Elbaz ont successivement montré leur intérêt pour jouer le rôle principal de ce biopic, dont la réalisation devait être confiée à l'époque à Barbet Schroeder.
Parmi les nombreux rebondissements que connut le développement du projet, citons cette altercation qui opposa le 25 novembre 2004 le producteur Thomas Langmann à l'agent de Benoît Magimel, alors pressenti dans le rôle de Mesrine. Le premier fractura le nez de l'agent en lui donnant un coup de tête, à la suite d'un différend sur le refus de l'acteur de participer aux deux films consacrés à la vie du célèbre criminel. Après cet incident survenu dans les locaux de l'agence Intertalent, l'agent de Benoît Magimel, François Samuelson, eut un arrêt de travail de neuf jours et déposa une plainte. Selon Thomas Langmann, l'annonce du refus de Benoît Magimel d'incarner l'ex-ennemi public numéro un dans un communiqué de presse, sans l'en informer au préalable, l'avait mis dans une position très inconfortable vis à vis des partenaires financiers avec lesquels il était en discussion.
"Un homme qui s'affirme aussi fort est souvent une source d'inspiration pour les gens "normaux", ceux qui n'osent pas, commente Vincent Cassel. Il est un produit de son époque avec une lucidité incroyable sur ce qu'il est et sur ce qu'il génère autour de lui. En cela, il est assez fascinant. Il y a des moments où Mesrine commet des actes impardonnables, sauvages, d'autres où il a fait preuve d'une bravoure et d'une invention exceptionnelles. Ce sont justement ces contradictions qui font sa richesse. Certains vont le trouver antipathique et abject, d'autres vont apprécier qu'il aille au bout de lui-même en assumant tout et vont s'identifier. Aujourd'hui, après neuf mois de tournage, j'ai toujours du mal à le juger."
Pour Vincent Cassel, "la force de Jean-Francois est de savoir ce qu'il veut tout en restant ouvert à ce qui se passe autour de lui." "Si quelqu'un lui fait une proposition, il prend toujours le temps de voir ce qu'il peut en faire, commente l'acteur. Sur neuf mois de tournage, il n'y a pas eu la moindre tension entre nous. Il a de l'expérience, une vraie culture cinéma, il est curieux de tout, il est sûr de sa technique et, étant également monteur, il conserve toujours le recul nécessaire pour voir l'ensemble. Je l'ai vu évoluer pendant le film, se densifier, en tant que réalisateur et en tant qu'homme. C'est un vrai plaisir dans le travail."
Pour jouer Jacques Mesrine, Vincent Cassel n'a pas hésité à prendre 20 kilos. "Je ne me rendais pas compte à quel point cela changerait la donne, explique le comédien. On ne joue pas pareil avec 20 kilos de plus. Ce n'est plus la même manière de bouger, de se déplacer, de respirer et même de parler. Tout est différent. Ces 20 kilos ne se voient pas seulement à l'image, ils s'entendent au son. J'ai pris ce poids en quatre mois et l'ai perdu en neuf durant le tournage. Nous avons tourné à l'envers, car je savais que je ne pourrais pas grossir en travaillant. Le stress du plateau a tendance à me faire maigrir. C'est la dernière fois que je fais subir un tel ascenseur pondéral à mon organisme !"
Samuel Le Bihan a pris 20 kilos comme Vincent Cassel pour incarner le malfrat Michel Ardouin. "Pour ce rôle, explique Jean-Francois Richet, il fallait un acteur qui résiste en face de Mesrine. Samuel est à fond. Il tente tout s'il fait confiance au réalisateur. Je me souviens que nous sommes montés tous les deux dans une voiture lancée à pleine vitesse qui percute une estafette de police. Il était au volant, moi à la caméra. Je me souviens encore du choc et du regard de l'équipe et de la production. On est sortis indemnes, secoués, le plan dans la boîte."
Le tournage du dyptique s'est déroulé de mai 2007 à janvier 2008. Durant cette période, Jean-Francois Richet planta ses caméras dans plusieurs pays : en France, au Canada, en Espagne et aux Etats-Unis. "C'est le tournage le plus long que j'aie connu : neuf mois d'affilée, commente Vincent Cassel. Un vrai marathon ! Ma première crainte était de m'essouffler, de ne pas arriver à tenir jusqu'au bout avec la même intensité. Mais le film a mis si longtemps à se faire que ça m'a permis d'"infuser", d'avoir le temps de m'approprier cette histoire..."
Parmi les acteurs approchés par la production et ne figurant pas dans le casting final, on compte Marion Cotillard et Eva Green, toutes deux pressenties pour incarner les deux femmes chères à Jacques Mesrine, Alain Delon pour le rôle de Guido, Jean-Pierre Cassel qui devait interpréter le père du gangster, Clovis Cornillac pour le rôle de Charlie Bauer ou encore Samy Naceri.
Howard Shore a un temps été pressenti pour composer la musique du dyptique Mesrine. Il laissa finalement sa place à Marco Beltrami.
La vie de Jacques Mesrine a déjà été portée à l'écran à travers Mesrine (1983) d'André Génovès, avec Nicolas Silberg dans le rôle-titre, et le téléfilm La Chasse à l'homme (2006) d'Arnaud Sélignac avec Serge Riaboukine dans la peau du célèbre gangster.