La conquête de l'Ouest nous est racontée à travers l'histoire d'une famille de pionniers qui traversa les rivières, les plaines, mais aussi à travers la guerre de sécession et l'installation du chemin de fer...
En 1902, John McCabe arrive dans une petite ville de l'Ouest américain pour ouvrir un bordel. Une prostituée lui propose son aide en échange d'une partie des bénéfices. Mc Cabe accepte. Le succès de l'établissement ne tarde pas à faire des jaloux.
Après l'exécution de son père, pendu pour avoir tué sa femme et son amant, Pearl Chevez part retrouver de la famille au Texas. Mais sa peau métissée lui vaut de connaître l'hostilité de certains et sa beauté d'attiser les tensions familiales...
Les inenarrables Marx vont tenter de sauver un sanatorium de la faillite grâce à l'embauche du fameux Dr Hacknebush (Groucho), vétérinaire pour chevaux...
En 1896, un aventurier taciturne, Jeff Webster, accepte la tâche périlleuse de guider, avec son partenaire Ben Tatum, un convoi à travers les Rocheuses, et jusqu'à Dawson. Mais la ville des chercheurs d'or est en proie à la violence...
Le criminel Ben Wade est capturé dans une petitte ville. Cela n'empeche pas son gang de sévir, mais on persuade Dan Evans, un eleveur, de convoyer en secret le dangereux hors-la-loi, par le train de Yuma pour une prime et l'estime de son fils...
Contraints de fuir les Indiens, un ancien repris de justice veuf, son fils et une chanteuse de saloon se retrouvent à descendre sur un radeau fragile une rivière quelque peu mouvementée.