Dans un monde semblable à notre 19e siècle mais plus technologiquement avancé, Claus Valca et Lavie Head sont orphelins. Cette enfance les a conduit a marcher sur les traces de leurs pères respectifs, pilotes d'un type d'avion biplace appelé Vanship.
Après avoir perdu leur mère, Edward et Alphonse tentent de la ramener à la vie grâce à une transmutation humaine. Tabou de l'alchimie, Edward perd un bras et une jambe alors que son frère Alphonse perd son corps, en guise de punition. Après qu'Edward ait réussi à enfermer l'âme de son frère dans une armure, ils décident de partir à la recherche de la pierre philosophale, qui leur permettrait de regagner leurs corps.