L'équipe des profilers étudie les comportements et les esprits torturés des criminels les plus dangereux du pays, afin d'anticiper les crimes d'un éventuel tueur. Chaque membre de cette unité d'élite a sa personnalité, son histoire mais aussi sa spécialité.
Persuadé de l'innocence de son frère Lincoln mais à court de solutions, Michael Scofield décide de se faire incarcérer à son tour dans le pénitencier d'état de Fox River pour organiser leur évasion...