Deux agents du FBI sont chargés d'enquêter sur les dossiers non résolus, appelés "X-files" la plupart du temps des affaires où le paranormal entre en jeu.
Ancien avocat d'Harvard devenu chasseur de tête dans les années 1890, Brisco County Jr., bien décidé à venger son père, un célèbre Marshall de l'ouest américain, assassiné par une bande de criminels à la solde de John Bly.
Cory Matthews est un adolescent comme les autres : avec son ami Shawn, il fait les 400 coups au collège, ses professeurs attendent plus de lui et son coeur ne bat que pour la belle Topanga... qu'il ne comprend pas toujours ! Cory va découvrir peu à peu ce que cela signifie de devenir adulte...
Echappée de son Kansas natal, Mary Ann Singleton s'installe à San Francisco. Elle échoue à Barbaly Lane où elle fait la connaissance de voisins plutôt extravagants.
Psychologue aux moeurs douteuses, Eddie "Fitz" Fitzgerald s'adonne à la boisson, au jeu ou encore à l'adultère. La police de Manchester peut cependant compter sur ce fin limier pour l'aider à résoudre des enquêtes crimes.