1860. Un nouveau moyen d'acheminer le courrier est mis en place : le Pony Express. Des cavaliers émérites sont recrutés pour transporter, à brides abattues, lettres et colis de relais en relais. Ville de Sweetwater, Oregon : Teaspoon Hunter est chargé du recrutement pour le relais local. Il va former une équipe assez originale et hétéroclite, avec une fâcheuse tendance à attirer les ennuis : Hickok, à la gâchette facile, The Kid, sudiste pure souche et naïf jeune homme, Buck, un métisse indien, Ike, sourd-muet, Lou, une femme fuyant son passé et se faisant passer pour un homme et Cody, dont la grande bouche est sûrement l'aimant à problèmes le plus efficace du monde !