Bien des années après "S.O.S Fantômes", la ville de New-York ne connait plus d'activités surnaturelles. La bande des chasseurs d'ectoplasmes s'est séparée, et le bureau semble définitivement clos. Seul reste Egon Spengler, membre fondateur, chargé de surveiller le conteneur de fantômes et d'enseigner le paranormal à ses étudiants. Or, lorsque des spectres plus terrifiants les uns que les autres reviennent hanter la ville, S.O.S Fantômes est de nouveau en service, avec une nouvelle et jeune équipe à disposition : Kylie Giffin, surdouée experte en sciences occultes, Edouardo Rivera, au tempérament agité et quelque peu cynique, Garret Miller, ancien athlète désormais en chaise roulante et Roland Jackson, passionné par les machines. Tout ce beau monde - accompagné du fidèle et gourmand fantôme Slimer - sont prêts à en découdre une bonne fois pour toutes avec les créatures surnaturelles.