Suite du jeu vidéo Persona 3. 10 ans après l'épidémie du syndrome d'apathie qui frappa leur ville, les frères Shin et Jun Kanzato, orphelins depuis cette époque, rentrent chez eux. Ils emménagent dans la maison familiale avec leur frère Ryo, inspecteur de police, avec qui ils sont en froid. Dès son arrivée dans son nouveau lycée, Shin se lie avec trois camarades de classe et découvre le jeu de l'ombre, sorte de drogue dangereuse capable de réveiller le Persona de son utilisateur, forme de matérialisation divine du subconscient d'une personne, ou de plonger sa victime dans le coma. C'est alors que le syndrome d'apathie refait surface. Une nouvelle guerre entre utilisateurs de Persona commence. Et des secrets de famille refont surface.