Quelques mois après In Living Color, les frères Wayans retournaient à la télévision pour un nouveau show, avec une vraie histoire et non pas une suite de sketches, centré sur seulement deux membres de la fratrie, Shawn & Marlon Wayans. La sitcom, diffusée sur feu The WB, dura 5 saisons pour 101 épisodes, entre 1995 et 1999.
Pure sitcom (rires enregistrés, décors simples et très peu de personnages secondaires récurrents), Les Frères Wayans en est un modèle comme on n'en voit plus de nos jours, tant le format a vieilli, aujourd'hui. La série suivait une formule simple : les frères faisaient un gag en pré-générique, puis enchaînaient sur une histoire délirante, tout droit sortie de leur imagination débordante. Et, à l'instar du Prince de Bel-Air sur NBC, ça marchait très bien. En effet, impossible de rester de marbre tant la série enchaîne les gags, les situations hilarantes et les bons mots de la part de cet idiot de Marlon Wayans et de ce tombeur de Shawn Wayans. Heureusement, la série ne se reposait pas que sur les deux frères pour le côté humoristique : les immenses John Witherspoon (exceptionnel patriarche obsédé sexuel et complètement taré à la diction si particulière) et Anna Maria Horsford étaient les deux autres personnages principaux. La série leur doit beaucoup tant ils agissaient comme de parfaits contrepieds aux deux frères. Le seul défaut fut probablement l'incapacité chronique des scénaristes à orchestrer de véritables arcs scénaristiques sur plusieurs épisodes. C'est dommage, car le passage où Marlon devient acteur aurait pu être franchement mieux réglé. Il n'empêche que sur les 101 épisodes, très peu sont loupés et beaucoup sont légendaires. N'oublions pas ce générique absolument génial, qui mêlait comédie et A Tribe Called Quest (mélange détonnant), resté dans les annalles de The WB et de MCM. Pour les récurrents, on retrouvait des types sympathiques, comme Phill Lewis, Jermaine Hopkins ou encore le bien trop rare Jack Plotnick, sans que ceux-ci ne prennent trop d'importance dans la suite de la série.
Les Frères Wayans fait partie de ces séries, comme Miami Vice ou Le Prince de Bel-Air, qui n'ont jamais évolué mais qui ont continué à bien faire ce qu'elles faisaient bien auparavant, sans jamais baisser de niveau et en sachant s'arrêter au bon moment. Il ne reste que trop peu de séries dans ce cas-là. C'est bien dommage.