Après avoir réalisé quelques courts métrages, chacun de leur côté, en 2000, Xavier Palud et David Moreau se rencontrent sur le tournage de la série. Les deux hommes se rendent vite compte qu'ils sont complèmentaires dans leur manière de travailler et on les retrouvera quelques années plus tard à la réalisation de Ils et de The Eye ! Pour eux, H c'est pour Horreur !
De nombreux guests tels que Bruno Solo, Pierre Palmade, Thierry Henry, Joey Starr, Lorànt Deutsch, Richard Bohringer, Patrick Poivre d'Arvor, Maureen Dor, Gérard Darmon, Mouss Diouf et bien d'autres encore, ont foulé le sol de cet hôpital de banlieue parisienne. En observant bien, on peut aussi voir Vincent Desagnat faire une très brève apparition dans la cantine, en tant que patient de l'hôpital et même Augustin Legrand dans le rôle d'un skin-head dans l'un des épisodes.
Plus belle la vie investit H ! Thomas Lenoir, interprêté par Laurent Kerusore dans le feuilleton quotidien de France 3, joue le rôle d'un serveur à la cantine dans la saison 1 de la série. On retrouve également Richard Guedj (Charles Henri Picmal dans Plus belle la vie) qui vient jouer Miquelon dans le dernier épisode de la série (épisode 11 - saison 4), "Une histoire de purgatoire".
Cette série, pourtant de nationalité française, est diffusée à l'américaine, c'est-à-dire avec des rires en fond. Mais ce ne sont pas n'importe quels rires qui accompagnent les aventures de Sabri, Aymé et Jamel. Ce sont en réalité ceux de l'équipe du tournage !
Une petite erreur s'est glissée dans "No Clowning" (saison 1, épisode 6), ! Un des acteurs, qui incarne un huissier de justice, se trompe et appelle l'acteur Jamel Debbouze par son vrai nom au lieu de Jamel Driddi, son nom dans la scène.
Le nom du personnage guadeloupéen Aymé Césaire est un hommage au poète et homme politique martiniquais Aimé Césaire.
Le titre de la série fait en réalité référence à trois mots qui, on peut le dire, caractérisent assez bien la série : Humour, Histoire et Hôpital.