Michael Scofield n'est pas le premier rôle de prisonnier que Wentworth Miller ait eu à interpréter. En effet, dans le court métrage The Confession de Ash, il jouait déjà un personnage emprisonné. Le film est, toutefois, loin d'avoir obtenu le même succès que Prison Break.
Prison Break remporte un vif succès dans les vraies prisons, et des télévisions ont été installées dans certains établissements pénitentiaires pour que les détenus puissent suivre les épisodes. La photo de Wentworth Miller circule, d'ailleurs, entre les prisonniers et sert de monnaie d'échange pour acheter des paquets de cigarettes.
Toyota et la Fox ont collaboré pour réaliser un spin-off de la série, Prison Break : Proof of Innocence, exclusivement disponible sur téléphone portable. Les vingt-six épisodes de deux minutes chacun présentent de nouveaux personnages, notamment Amber McCall, une amie de L.J., mais les décors demeurent identiques à la série originale. Cette saison parallèle a commencé le 8 mai 2006.
Les tatouages que porte Michael Scofield sont réalisés avec de la peinture à l'eau, appliquée en plusieurs parties comme des décalcomanies, sur son torse et ses bras. Quelques retouches au pinceau finalisent ensuite le tout. Toutefois, le maquillage prend tellement de temps à faire que Michael porte le plus souvent des T-shirts à manches longues et au col ras du cou.
Paul Scheuring avait prévu seulement deux saisons pour Prison Break. Lors de l'annonce du renouvellement pour une troisième saison, il a confié qu'il avait eu des difficultés à écrire le scénario, car il n'y avait pas réfléchi dès le début de la série.
Le tournage dans la prison a été réalisé à l'ancienne prison Joliet, dans l'Illinois. Wentworth Miller et Dominic Purcell ont d'ailleurs avoué que le cadre s'avérait parfois effrayant, notamment en cellules d'isolation, où ils savaient que de vrais serial killers avaient été enfermés. D'ailleurs, certains figurants étaient d'anciens prisonniers de Joliet.
Les producteurs de Prison Break ont souhaité internationaliser leur série en proposant aux Français un générique différent de la version américaine. C'est, de fait, la chanson interprétée par Faf Larage , "Pas le Temps", que le public hexagonal entend au début des épisodes. Bien que ce changement ne fasse pas l'unanimité auprès des fans de la série, le single s'est vendu à plus de 392 000 exemplaires en 2006, soit le meilleur score de l'année.
Avant de jouer dans Prison Break, Dominic Purcell a été révélé dans la série John Doe, annulée avant même la fin de la première saison. Il interprétait un homme qui se réveille sur une île déserte et se rend compte qu'il sait tout sur tout sauf sur lui-même... ironique, lorsqu'on voit qu'il est passé d'un personnage inconnu de tous au fugitif le plus recherché des Etats-Unis.
Un site internet inspiré de la série a été mis en place pour promouvoir le personnage de Caroline Reynolds dans la campagne présidentielle. "Caroline Reynolds for President" imite les sites de vrais candidats aux élections avec la photo de Patricia Wettig, et comporte les mêmes rubriques de présentation, donation, calendrier, et soutien. Il est visible à l'adresse suivante : http://reynolds-again.com.
A la fin de la saison 1, le personnage du Dr Sara Tancredi (Sarah Wayne Callies) fait une overdose. A l'origine, elle devait mourir, mais devant la popularité croissante du personnage, et l'affection des télespectateurs pour le couple qu'elle forme avec Michael Scofield, son personnage fut conservé (C'est celui de l'avocate interprétée par Robin Tunney que les scénaristes ont assassiné). A l'occasion de la 3ème saison, Sara passe finalement à la trappe, sans que la comédienne, qui vient alors de mettre au monde un enfant, soit consultée. Face au mécontentement des fans, la production décide de réintégrer la jeune femme lors de la 4ème saison.
Si Michael Scofield part en cavale jusqu'au Panama, du côté de la production, l'équipe ne cesse de déménager en fonction des impératifs de tournage. Après une 1ère saison près de Chicago, dans l'Illinois, tout ce petite monde s'installe à Dallas dès la saison 2 pour profiter des paysages à la fois urbains et ruraux des alentours. Pour la 3ème saison, la production se poursuit au Texas, avec quelques prises de vues supplémentaires réalisées en Floride, en Louisiane, et même au Panama. La saison 4 pousse l'équipe à s'établir à Los Angeles.