A l'origine, Painkiller Jane est un comic book créé en 1995 par Jimmy Palmiotti et Joe Quesada, tous deux crédités au générique de la série. Leur oeuvre avait déjà fait l'objet d'une adaptation, en 2005, déjà par la chaîne SciFi (désormais baptisée SyFy), qui avait à l'époque recueilli des audiences et des critiques plus que mitigées.
Les 18 premiers épisodes de la série ont été tournés au studio Insight Film de Maple Ridge (dans la province de Colombie Britannique au Canada). Les 4 derniers, la conclusion de la série, ont eu pour décor Budapest, la capitale hongroise.
Le couple Kristanna Loken (l'interprète de Jane) et NoaNoah Danby (Connor), qui se sont mariés en mai 2008, se sont rencontrés sur le tournage de la série.
Adaptée de la bande dessinée de Jimmy Palmiotti et Joe Quesada, Painkiller Jane est produit par Sci Fi, Insight Film Studios, Starz Media et Kickstar Comic Arts Studio. La série se veut bien différente du téléfilm du même nom réalisé par Sci Fi en 2005, qui avait pris pas mal de libertés par rapport à la BD. Emmanuelle Vaugier y tenait alors le rôle-titre.