Comme son titre l’indique Star Trek : Picard se focalise sur l’emblématique capitaine Jean-Luc Picard, incarné par le comédien britannique Patrick Stewart durant sept saisons de Star Trek : la nouvelle génération dans les années 80, puis dans quatre long métrages au cinéma. La dernière fois qu’il a endossé ce rôle remonte à 2002 dans Star Trek : Nemesis. Lorsque les créateurs l’ont approché, Patrick Stewart a d’abord décliné leur proposition, avant de se raviser. "Au début je ne voulais pas. (…) Il n’y avait plus de choses à ajouter, à raconter. J’avais dit ‘au revoir’ à Jean-Luc. Mais Alex Kurtzman a persisté et m’a apporté de nouvelles idées pour le personnage et l’univers, ce qui a attiré mon attention.", raconte-t-il.
Outre Patrick Stewart, les fans pourront reconnaître d’autres stars de la franchise telles que Jeri Ryan, qui jouait Seven of Nine dans Star Trek: Voyager, ou encore Brent Spiner et Jonathan Frakes, qui interprétaient respectivement Data et William Riker dans Star Trek : la nouvelle génération. Ce dernier a, par ailleurs, réalisé les épisodes 3 et 4 de la première saison.
Engagé aux côtés de son épouse dans un refuge pour pitbulls, Patrick Stewart a insisté pour que son personnage ait un chien de cette race. Number One est joué par un pitbull nommé Dinero, qui, selon le co-créateur et producteur Michael Chabon, était très sympathique et affectueux. Toutefois, ce dernier ne se laissait pas diriger facilement et plusieurs scènes avec Number One ont dû être retravaillées.
Outre l’occasion de pouvoir donner la réplique à Patrick Stewart, l’actrice Michelle Hurd tenait également à accepter d’embarquer dans une telle aventure pour une raison toute personnelle : "Je suis métisse, j’ai une mère blanche et un père noir. Je me souviens quand j’étais plus jeune que mon père voulait qu’on regarde uniquement des séries inclusives. En tant qu’enfant, je ne comprenais pas vraiment pourquoi. L’une des séries qu’on regardait toujours en famille était Star Trek. Quand j’ai eu ce boulot, j’ai eu des flashbacks de mon enfance, quand on la regardait et j’ai compris. Il y avait une femme noire à la télévision et elle n’était pas une femme de ménage ou une concubine. Elle avait une grande importance."
Hanelle Culpepper a réalisé les trois premiers épisodes de la série. Ce n’était pas sa première incursion dans cet univers puisqu’elle était déjà passé derrière la caméra à l’occasion de deux épisodes de Star Trek : Discovery. En revanche, elle est devenue la première femme réalisatrice d’un pilote de la franchise. "Quand j'ai été approchée pour la première fois, je n'y croyais pas vraiment. Je pensais qu’Alex Kurtzman ou Akiva Goldsman se chargeraient du pilote. (…) Quand ils me l’ont confié, je me sentais tellement honorée, heureuse et excitée. Mais j’étais aussi très nerveuse.", révèle-t-elle.
Jusqu’à présent, le personnage de Jean-Luc Picard ne possédait pas de thème musical spécifique. C’est au compositeur Jeff Russo qu’est revenue la lourde tâche de lui en créer un. "Je voulais adopter une approche personnalisée en utilisant notamment de la flûte, car Picard apprend à jouer de cet instrument dans l’épisode Lumière intérieure ("The Inner Light" en VO) dans la cinquième saison de Star Trek: la nouvelle génération.", explique-t-il.