La série est un prequel du film Vol au-dessus d'un nid de coucou ("One Flew Over the Cuckoo's Nest" en VO) réalisé en 1975 par Miloš Forman, adapté du roman éponyme de Ken Kesey. Sarah Paulson reprend le rôle de l’infirmière Ratched, précédemment tenu par Louise Fletcher, qui avait d’ailleurs remporté l'Oscar de la meilleure actrice pour sa performance.
Dans les années 60, l’acteur Kirk Douglas achète les droits du livre de Ken Kesey, avec l’intention de le porter sur grand écran. Il rencontre le jeune réalisateur Miloš Forman et envisage de lui confier l’adaptation. Cependant, plusieurs années s’écoulent avant que le projet ne voit le jour, et c'est finalement Michael Douglas qui reprend les rênes de son père. Producteur du film Vol au-dessus d’un nid de coucou, ce dernier opère ici en tant que producteur délégué.
Sharon Stone a révélé avoir été intimidée lorsque Ryan Murphy lui a proposé le rôle de Lenore Osgood : "Quand il m’a dit qu’il avait écrit le rôle pour moi, je suis restée silencieuse. Bien sûr, j’étais ravie qu’il veuille travailler avec moi. Mais, connaissant ces autres séries, on ne sait jamais la hauteur de la falaise qu’il va falloir sauter avec lui." Néanmoins, l’actrice a pris le risque et s’en est trouvée très heureuse, notamment en raison de l’implication de nombreuses femmes dans tous les secteurs techniques ainsi qu’au sein de la production. "J’en suis très reconnaissante.", a-t-elle affirmé.
La série marque la douzième collaboration entre le créateur Ryan Murphy et sa muse, l’actrice Sarah Paulson. Pour la première fois, cette dernière s’est également investie en tant que productrice déléguée. "C’était différent cette fois parce qu’il voulait me rendre indépendante d’une manière que je n’avais jamais expérimenté auparavant. Je n’avais jamais joué de rôle-titre et je n’avais jamais produit quoi que ce soit. Ryan voulait mon avis. Il m’envoyait des scènes et me demandait ce que j’en pensais.", a-t-elle commenté chaleureusement.
Si l’idée originale de la série vient d’Evan Romansky, un débutant fraîchement sorti de l’école de cinéma, Ryan Murphy a fait appel à son fidèle collaborateur Ian Brennan avec lequel il a déjà travaillé sur Glee, The Politician ou encore Hollywood pour une scène bien précise. "Nous étions sur le tournage de The Politician quand Ryan m’a demandé si je voulais écrire la séquence d’ouverture du pilote de Ratched, qui se déroule dans un presbytère. Il voulait que ces scènes soient terrifiantes et il avait le sentiment que je connaissais ce milieu parce que mon père est un ancien prêtre catholique.", raconte Ian Brennan.