La série est adaptée du roman policier éponyme de Joël Dicker, paru en 2012 aux éditions de Fallois-L’Âge d’Homme. La même année, celui-ci a reçu le grand prix de l’Académie française, ainsi que le prix Goncourt des lycéens. Best-seller de l’année 2014, il s’est vendu à plus de 2 millions d’exemplaires et a été traduit en 25 langues.
En 2014, un projet d’adaptation du roman de Joël Dicker au cinéma, dont Ron Howard devait assurer la réalisation, a été évoqué. Cependant, les éditions de Fallois ont déclaré dans un communiqué que les négociations n’avaient pas abouti, opposant ainsi un démenti à l’information selon laquelle la Warner Bros. avait acquis les droits audiovisuels du roman.
Suite au succès planétaire de son roman, Joël Dicker a reçu de nombreuses propositions d’adaptations hollywoodiennes, dont l’une de Steven Spielberg et de sa société de production, DreamWorks. Invité à rencontrer l’éditeur Bernard de Fallois à Paris afin de concrétiser le projet, le réalisateur américain ne s’est jamais déplacé, car il était "trop occupé". L’éditeur a alors coupé court aux négocations, ce qui n’a pas vraiment ému le romancier.
C’est Jean-Jacques Annaud qui a finalement été choisi pour mettre en scène le projet, parmi une très longue liste de prétendants. "Il y a eu 96 propositions, je crois que nous avons été la 97ème. J’ai rencontré Joël que j’ai adoré, franchement, et son éditeur qui est un monsieur que je respecte beaucoup. (…) Je crois que le courant est passé divinement bien. Je suis très heureux de rentrer dans son univers.", a-t-il confié au micro de RTL. La Vérité sur l’Affaire Harry Québert marque la première réalisation télévisuelle du cinéaste.
Pour incarner le rôle principal d’Harry Québert, le premier choix du romancier Joël Dicker était le comédien canadien Ryan Gosling. C’est finalement à Patrick Dempsey que celui-ci a été attribué. L’acteur américain marque alors son grand retour à la télévision après avoir interprété le Dr Derek Shepherd durant onze saisons dans Grey’s Anatomy.
Le récit original révèle un mélange entre lieux réels - New York, Boston, Rockland dans le Maine, Jackson en Alabama… - et lieux fictifs, dont le village d’Aurora, située dans le New Hamphire. Cette région est familière de l’auteur Joël Dicker, qui y a passé plusieurs vacances durant son enfance et adolescence. Toutefois, le tournage de la série franco-américaine s’est déroulé à Forestville et à Montréal, au Québec.
Personnage central du roman, l’adolescente Nola Kellergan est incarnée par Kristine Froseth. A 22 ans, cette Américaine d’origine norvégienne est mannequin depuis plusieurs années déjà. En octobre 2017, elle avait notamment suivi le mouvement initié par Cameron Russell dénonçant le harcèlement sexuel dans le monde de la mode, en racontant un épisode désagréable de son histoire, alors qu’elle n’avait que 15 ans. Depuis son apparition en 2016, dans le clip sanguinolent "False alarm" du chanteur The Weeknd, la jeune femme suscite l’intérêt de plusieurs réalisateurs. "Elle ne peut pas être autre chose qu’une grande star de demain", déclare Jean-Jacques Annaud à son sujet.
Dans un entretien accordé à l’émission "Pardonnez-moi" sur la RTS en Suisse, le romancier Joël Dicker a révélé avoir activement participé au tournage : "J’ai plusieurs rôles de figuration dans la série. Je crois que ça illustre bien le plaisir que j’ai eu à être sur le tournage de cette collaboration avec Jean-Jacques Annaud. (…) J’apparais à quelques reprises mais je n’ai aucune réplique. Comme l’adaptation est très fidèle, j’ai eu l’impression d’être dans une scène de mon propre livre."