Après l'infiltration de la Fondation Phénix par Mason, ancien agent du FBI devenu terroriste, l'organisation a été démantelée. Un an et demi plus tard, les différents membres de l'équipe vivent des vies bien fades en comparaison de leur précédent métier, bien que Mac et Desi soient finalement en couple. Jusqu'à ce que Russel Taylor, le PDG de Spearhead Operations, une société militaire privée, ne prenne contact avec eux.
Russ Taylor, ex agent du MI6, recrute les anciens membres de la Fondation Phoenix, Mac, Riley, Bozer, Matty et Desi, pour retrouver une arme biologique destinée à l'attaque dévastatrice contre une grande ville américaine.
S04E02 - La cellule rouge
Le général John Acosta recrute MacGyver pour tester la sécurité d'un laboratoire militaire, en y dérobant un projet secret. Mais l'équipe découvre que le commanditaire prévoit une attaque avec cette arme et doit alors impérativement l'arrêter.
S04E03 - L'avion fantôme
Au retour d'une mission, l'équipe croise un avion privé dont le pilote a été victime d'une crise cardiaque. À bord, un enfant de 10 ans est toujours conscient. Mac et Daisy découvrent que tout a été prémédité.
S04E04 - Bombe à retardement
MacGyver intervient dans un bâtiment allemand qui a subi une explosion, déclenchée par une bombe datant de la Seconde Guerre mondiale. Mais la menace persiste car une seconde bombe est trouvée. Mac va tout faire pour la désamorcer.
S04E05 - Le Marchand
Desi infiltre une équipe de football pour démasquer une joueuse affiliée à une organisation secrète qui truque les matchs. Mais le réseau fantôme piège Desi et fait pression sur elle. MacGyver met tout en œuvre pour la sauver.
S04E06 - De mauvaises choses pour de bonnes raisons
Emilia, le premier amour de Russ, est kidnappée en Moldavie par l'Ordre Rouge, des rebelles qu’il a combattus dans le passé. L’équipe Phoenix se rend sur place pour la sauver et la débarrasser définitivement de cette organisation.
S04E07 - Un couple normal
Un double rendez-vous se termine mal lorsque Mac, Desi, Riley et son nouveau petit ami Aubrey sont témoins d'un meurtre à l'arrière du restaurant. Alors qu'ils recherchent le tueur, Riley essaie de cacher son travail à Aubrey.
S04E08 - Le fichier 47
Le Superviseur recrute Mac après avoir échappé à un attentat à la bombe. Mason, le poseur de bombe présumé, révèle qu'il n'en est pas l'auteur. Tous trois s'associent alors pour retrouver Codex, l'organisation fantôme à l'origine de l'explosion.
S04E09 - Code Nemesis
Le réseau électrique de Los Angeles est attaqué : la ville subit un black-out total avec demande de rançon. L'équipe découvre que le code utilisé pour cet acte de piraterie a été écrit par Riley plusieurs années auparavant.
S04E10 - Le rêve de Mac
Mac se plonge dans un état de transe pour se remémorer des indices qui permettraient de mettre fin au complot meurtrier du Codex. Il rencontre alors Nikola Tesla, Alexander Graham Bell, Thomas Edison et sa mère...
S04E11 - Décor naturel
Mac est placé dans une fausse cellule avec un responsable éminent du Codex, Le Marchand. Il doit ainsi gagner sa confiance et obtenir des informations sur les prochaines actions de l'organisation.
S04E12 - Loyauté
Mac rejoint sa tante Gwendolyne au sein de Codex. Russell et Matty alertent la Maison Blanche de la menace que représente l'organisation. Elle ordonne à Russell de lancer une frappe de drone sur le QG de Codex.
S04E13 - Sauvez le monde
Mac et Riley œuvrent sous couverture au sein de Codex. Ils découvrent que l'organisation possède une arme de destruction massive destinée à déclencher une éruption volcanique qui provoquerait un hiver nucléaire.