Dix ans après la guérison des animaux, la population humaine est en voie d’extinction en raison d’un problème de stérilité. Abraham, désormais médecin, aide Clémentine à retrouver son père Mitch. Jamie, qui est devenu un auteur à succès, tente quant à lui de trouver "The Falcon", le chef de file de ce qu’il reste des Sheperds. De leur côté, Jackson et Logan tentent de maintenir les hybrides à distance, tout en cherchant à les vaincre et à trouver une cure contre la stérilité.