Jed Whedon et Maurissa Tancharoen, scénaristes, producteurs délégués et co-créateurs d'Agents of S.H.I.E.L.D. forment un duo à la ville comme à l'écran. Co-scénaristes pour la série Spartacus et sur la web-série Doctor Horrible Sing Along Blog, le petit frère de JossWhedon et celle qui fut l'assistante du réalisateur Mark Tinker sur NYPD Blue se sont effectivement mariés en 2010.
Outre JedWhedon et Maurissa Tancharoen, Joss Whedon a fait appel à plusieurs hommes de confiance pour développer Agents of S.H.I.E.L.D. Au premier rang, on retrouve notamment Jeffrey Bell, producteur délégué pendant les deux dernières saisons d’Angel (2002/2003 et 2003/2004). Il occupe une fonction analogue sur la série d'ABC. Autre ancien d'Angel mobilisé sur ce projet : J. August Richards, l'interprète de Gunn, apparaît dans le pilote.
La série Agents of S.H.I.E.L.D. s'inscrit dans un univers narratif qui est dans la continuité du film The Avengers, réalisé par Whedon en 2012. Le nom de cet univers : le Marvel Cinematic Universe. La série marque surtout le retour de l’agent Coulson, que le public a pu apercevoir au cinéma dans Iron Man I et II mais aussi dans Thor et Ultimate Spiderman et qui trouve la mort dans The Avengers.
Essentiellement connue en France pour son rôle de JinnMei Chen dans Urgences, Ming-Na Wen incarne l'agent Melinda May dans Agents of S.H.I.E.L.D. A la fois pilote d'élite et spécialiste des armes, ce personnage a cependant changé de nom en cours de route. Au moment de choisir l'actrice qui interprétait ce rôle, celui-ci s'appelait effectivement Althea Rice. C'est en tout cas sous ce nom qu'il était désigné pendant le casting.
Première série développée pour ABC depuis le rachat de Marvel Entertainment pour The Walt Disney Company (qui est le propriétaire de la chaîne américaine) en 1999, Agents of S.H.I.E.L.D. n'est cependant pas le premier projet de série dramatique envisagé dans le cadre de cette collaboration. Dans un premier temps, il fut effectivement envisagé de développer une adaptation de AKA Jessica Jones mais également une nouvelle version de L'incroyable Hulk. Finalement aucun de ses deux projets n'a été retenu. Pour l'instant ?
Dans l'équipe de Agents of S.H.I.E.L.D., c'est un peu le chaînon manquant. Producteur délégué de la série, JephLoeb cumule une carrière de scénariste de comics (sagas Spiderman, Hulk et Batman mais aussi sur la version BD de Teen Wolf) et une participation active à plusieurs séries mémorables (Lost, Heroes, Smallville). S'il est crédité au générique de Agents of S.H.I.E.L.D., il est aussi et surtout un des principaux dirigeants du département télévision de Marvel Entertainment (vice-président délégué depuis 2010).
Avant de devenir l’agent Coulson, Clark Gregg a incarné avant cela un autre rôle d'agent spécial à la télévision : celui de Michael Casper, un employé du FBI qui travaille directement pour le président JedBartlet dans A la Maison Blanche, de 2001 à 2004. Après cela, il a interprété pendant cinq saisons le rôle de Richard Campbell, l'ex-mari de Julia-Louis Dreyfus dans la sitcom Old Christine. C'était de 2006 à 2010, sur la chaîne CBS.
Tourné entre le 22 janvier et le 11 février, l'épisode pilote d'Agents of S.H.I.E.L.D. s'est notamment déroulé à Paris et aux Etats-Unis. Si des images de la capitale française apparaissent très furtivement dans la première bande annonce dédiée à la série, l'information a été confirmé par Joss Whedon lui-même, qui a réalisé l'épisode et supervisé son montage.
Avant de se retrouver au générique de la série de Joss et Jed Whedon, Chloe Bennet (Skye) et Ming Na Wen (Melinda May) ont toutes les deux été au générique d'une autre série d'ABC en 2012/2013: Nashville, de Callie Khoury. Wen interprète effectivement Calista Reeve dans l'épisode 11 de la saison. Bennet joue le rôle de Hayley dans sept épisodes de la saison 1. Les deux actrices n'ont cependant partagé aucune scène.
Plusieurs scénaristes de la saison 1 d'Agents of S.H.I.E.L.D. ont la particularité d'avoir collaboré avec J.J. Abrams. Paul Zbszewski et Monica Breen ont travaillé sur Lost, alors que la même Monica Breen a travaillé sur Alias en compagnie Jeffrey Bell.
Jed Whedon et Maurissa Tancharoen ont reconnu avoir puisé leur inspiration pour les scientifiques Fitz et Simmons (Iain De Caestecker et Elizabeth Henstridge) auprès des frères Malloy (Casey Affleck et Scott Caan) dans le film Ocean's eleven.