Sherlock Holmes dissimule à Joan Watson et à Tommy Gregson, son syndrome post-commotionnel mais ces derniers ne tardent pas à le découvrir. En raison de son état de santé actuel et de la vérité au sujet de la disparition de Mycroft, Gregson envoie Holmes s'installer dans la 11ème circonscription. Au groupe de parole des Narcotiques Anonymes, il se fait un ami en la personne de Michael. Quand un tueur en série sème la panique au sein de la gente féminine de New York, les deux nouveaux compères vont tout faire pour mettre la main sur le psychopathe…
Alors que Holmes fait face à un diagnostic médical qui menace à la fois sa carrière et sa sobriété, il rencontre Michael, un homme qui crédite Sherlock pour l'avoir aidé à vaincre sa propre dépendance. En outre, Holmes et Watson sont embauchés pour trouver un acteur X disparu, vu dans une sex tape vieille de plusieurs années qui vient de fuité en ligne.
S06E02 - Coup de foudre
Watson et sa demi-soeur, Lin, ont des réactions contradictoires quand leur père biologique meurt. En outre, Holmes et Watson sont à la recherche d'un chargement de plutonium volé dont ils craignent qu'il ne soit utilisé pour fabriquer une bombe après qu'un inspecteur du ministère de l'Énergie ait été tué.
S06E03 - Signé Button Gwinnett
Holmes et Watson entrent dans le monde des antiquités rares lorsqu'ils enquêtent sur un cas, dans lequel la victime a été tué au cours d'une reconstitution de la guerre d'indépendance. En outre, alors que Holmes se sent frustré par la durée de son rétablissement cognitif, il trouve un réconfort dans son amitié croissante avec Michael.
S06E04 - Dernière séance
Watson envisage un changement de vie important après avoir lu son propre dossier de thérapie pendant qu'elle et Holmes enquêtent sur le meurtre de son ancien psychologue.
S06E05 - Trou noir
Alors que Sherlock enquête sur un meurtre, il trouve la tête d'un cadavre dans son sac et n'a aucune idée de sa provenance… Sherlock avoue sa maladie au capitaine Gregson et se voit interdit de travailler avant de recevoir l'accord du médecin de la police.
S06E06 - Le petit doigt de Yakuza
Sherlock enquête sur le meurtre d'un yakuza à la retraite, spécialisé dans l'espionnage industriel. L'affaire devient une priorité nationale lorsque Sherlock apprend que le yakuza travaillait pour une branche de l'armée en charge du contrôle nucléaire. Le capitaine Gregson est bouleversé par la révélation que lui faite Hannah, sa fille, et demande des conseils à Watson.
S06E07 - Compagnons d'abstinence
Hannah Gregson découvre sa colocataire étranglée chez elle. Sur le lieu du crime, Sherlock trouve des indices permettant de remonter sur la piste d'un tueur en série. Michael quitte la ville en avouant son secret à Sherlock.
S06E08 - Le clan des sabliers
Sherlock est de retour après trois mois d'absence et est appelé à enquêter sur le meurtre d'une ingénieure qui travaillait dans l'industrie des technologies propres. Le projet personnel de Watson se concrétise.
S06E09 - Chasse aux sorcières
Alfredo demande à Sherlock de l'aider à cambrioler son ancien employeur. Sherlock et Watson enquêtent sur la mort d'un professeur de biologie, retrouvé dévoré par des rats dans son laboratoire, et découvrent qu'il avait un projet secret.
S06E10 - Faux et usage de faux
Sherlock apprend le décès de son frère et reçoit la visite de son père. Une bande d'explorateurs urbains retrouvent un cadavre dans un abri antiatomique. En enquêtant, Sherlock, Marcus et Watson apprennent que l'affaire est liée à un important trafic d'antiquités.
S06E11 - La trêve
Alors que Sherlock fait appel à un vieil ennemi pour protéger son père, il doit enquêter sur le meurtre d'un avocat engagé par une société en lien avec l'industrie du tabac. Par ailleurs, Sherlock tente de rentrer en contact avec Moriarty pour conclure une trêve.
S06E12 - Los ladrones
Watson et Sherlock enquêtent sur la disparition d'une jeune femme qui menait une double vie et comprennent que l'affaire est en lien avec un gang de motards. Après avoir reçu une offre pour un poste au sein des US Marshalls, Marcus envisage de quitter la police de New York.
S06E13 - L'assassin au coeur d'or
Watson attend la visite d'une assistante sociale en vue de l'adoption mais, les choses se compliquent après une erreur de son avocat. Sherlock et Watson s'informent sur le meurtre d'un expert en relocalisation mais s'aperçoivent qu'il était en réalité le tueur à gages le plus prolifique de l'histoire.
S06E14 - Quarantaine
Le poste de police est placé sous quarantaine après avoir été victime d'un attentat à l'arme biologique. Sherlock et Watson se lancent dans une course contre le montre pour identifier les terroristes. La maladie de la mère de Watson s'aggrave.
S06E15 - La tête ailleurs
Sherlock et Watson enquêtent sur le meurtre d'un professeur de théologie spécialisé dans les sciences occultes. Pour parer au départ de Marcus, Sherlock et Watson dressent une liste potentielle de futurs remplaçants.
S06E16 - Irrésistible Skyler
Sherlock et Watson découvrent que le meurtre d'un ingénieur en robotique est lié à ses recherches secrètes sur la téléportation. Marcus apprend qu'un professeur l'empêche d'avoir accès à un cours, indispensable à sa formation, à cause d'une ancienne rivalité avec Sherlock.
S06E17 - En vers et contre tous
Le cadavre d'un professeur de zoologie est retrouvé dans un composteur. Sherlock et Watson découvrent que ce meurtre a un rapport avec la fabrication d'un prototype de vêtement de protection, fabriqué à partir de fibres d'insectes. Sherlock est averti du vol de son dossier médical.
S06E18 - Les visions de Norman Horowitz
Un homme prévient Sherlock que son frère, schizophrène, a rédigé des nécrologies à l'avance pour appuyer la théorie de la simulation. Pourtant, depuis sa mort, ses prédictions s'avèrent réelles. Sherlock et Watson tentent alors de révéler qu'un véritable meurtrier se cache derrière l'affaire, avant que Sherlock, qui est le prochain sur la liste, ne subisse le même sort que les autres victimes.
S06E19 - Pour l'amour de Lily
Harlan Emple demande l'aide de Sherlock pour retrouver Lily, une de ses étudiantes qui a disparu. Après avoir appris que Lily a été enlevée, Sherlock et Watson essaient de prouver qu'Harlan n'est pas impliqué dans l'affaire. Watson conseille à Sherlock de tourner la page après son histoire avec Moriarty.
S06E20 - La main au collet
Une femme est retrouvée morte dans une des salles où Sherlock se rend régulièrement en réunion. Michael se rend au poste de police pour affirmer qu'il est innocent. Alors que le capitaine tente de mettre Michael sous surveillance, ce dernier parvient à s'enfuir.
S06E21 - Une issue improbable
Joan est la principale suspecte du meurtre de Michael et l'agent Mallick fait tout ce qui est en son pouvoir pour l'inculper. Avec l'aide de Marcus, Sherlock tente de prouver l'innocence de Joan et de retrouver le coupable. Joan et Watson prennent conscience que leur collaboration est menacée.