Napoleon Solo et Illya Nikovetch Kuryakin sont deux espions au service de l'U.N.C.L.E. (United Network Command for Law and Enforcement). Ils luttent contre une organisation criminelle internationale baptisée THRUSH...
Lorsque la police d'un pays est confrontée à un crime commis dans des circonstances exceptionnelles, à une affaire totalement insoluble, le dossier finit tôt ou tard par atterrir sur le bureau de Curtis Seretse. Celui-ci le transmet alors au Département S d'Interpol.