D'origine grecque, Melina Kanakaredes grandit dans l'Ohio et se passionne très jeune pour le chant et la danse, qu'elle pratique dès l'âge de 8 ans dans le théâtre local avec ses soeurs. Après avoir étudié la musique, la danse et le théâtre, elle apparaît dans des publicités, des films industriels, et sur scène à Pittsburg (Kansas). C'est sur le petit écran qu'elle débute sa carrière en 1991 avec le soap "Haine & Passions" sur lequel elle reste 4 ans. Après un rôle récurrent dans New York Police Blues (1995) et des apparitions dans The Practice et Oz, Melina obtient le rôle principal de la série à succès Providence (1999). En 2004, elle enquête aux côtés de Gary Sinise dans Les Experts : Manhattan, second spin-off de la franchise créée par Anthony E. Zuiker. Au cinéma, sans connaître de rôle majeur, elle côtoie de grands noms, tels que Matt Damon et ...
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