Ray Wise débute sa carrière en 1970 dans le soap Love of Life où il officie pendant 6 ans. Après son départ de la série, il découvre les joies de Broadway en jouant dans les pièces Roméo et Juliette et Tartuffe. Il retourne ensuite à la télévision pour ce qui va devenir l’une de ses spécialités : les apparitions en guest dans de nombreuses séries. Il donne alors la réplique aux Drôles de dames, à Barnaby Jones et à Lou Grant.Wes Craven lui offre en 1982 son premier rôle au cinéma dans La Créature du marais. La même année, il apparaît dans le film La Féline et dans huit épisodes de la série culte Dallas. Acteur prolifique par excellence, il promène son physique inquiétant dans le soap Des jours et des vies et dans une multitude de shows emblématiques des années 80 tels que Hooker, Pour l'amour du risque, Les Deux font la paire, Supercopter, L' Agence ...
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