Leigh Whannell grandit à Melbourne. Très jeune, alors qu’il n’est encore qu’un enfant, il se prend de fascination pour la narration et pour le cinéma. Il étudie au Royal Melbourne Institute of Technology, et c’est là qu’il rencontre son futur camarade de travail, le brillant James Wan.

Après quelques apparitions dans de petits films de genre, et un petit rôle dans la deuxième partie de la saga Matrix des Wachowski, son ami James Wan évoque l’idée de faire un film sur deux hommes enchaînés dans une salle de bain. A partir de ce synopsis, Whannell écrit le scénario de ce qui deviendra l’un des films d’horreur les plus cultes des années 2000 : Saw. Il interprète par ailleurs l’un des deux hommes enchaînés, Adam. Le film, qui cartonne en festivals, sort en salles à travers le monde entre 2004 et 2005, et son succès est considérable : n’ayant coûté qu’un peu plus d’un million de dollars, le long métrage en rapporte plus de 55 millions, rien qu’aux Etats-Unis, et plus de 100 millions au box office mondial. Fort de ce succès, le scénariste et acteur écrit deux suites à Saw (Saw II, Saw III), qui deviendra une franchise ultra-rentable de dix volets. Et si Whannell ne scénarise plus la saga à partir de l'épisode 4, il figure toutefois parmi les producteurs de chacun d’entre eux, tout comme Wan.

La collaboration entre les deux hommes ne s’arrête pas là, puisqu’en 2007 ce dernier lui confie un petit rôle dans le thriller Death Sentence porté par Kevin Bacon, et ils travaillent ensemble au scénario de Dead Silence, un film d’horreur gothique très stylisé. Trois ans plus tard, après avoir prêté sa voix à l’une des chouettes du Royaume de Ga’Hoole, Whannell écrit le film d’épouvante Insidious pour son compère de toujours. Il y incarne un expert en chasse aux esprits, tentant d’aider un couple tourmenté par une présence démoniaque. À l'instar de Saw, le film est une jolie réussite qui est à l'origine d'une série de longs-métrages horrifiques, dont Whannell est le scénariste. En 2015, il passe derrière la caméra pour la première fois et met en scène le chapitre 3 de la saga.

En 2018, il s'émancipe de l'ombre de Wan et réalise Upgrade, une efficace série B futuriste dans laquelle un homme paralysé se retrouvé doté d'un implant qui décuple ses capacités physiques. Deux ans plus tard, il signe Invisible Man, nouvelle variation autour du monstre du studio Universal et du mythe inventé par H.G. Wells. Porté par Elisabeth Moss, ce long-métrage qui évoque en filigrane les violences domestiques séduit le public et la critique.

Leigh Whannell remet le couvert en 2025 avec une autre créature monstrueuse : le loup-garou. Dans Wolf Man, un père de famille tente à tout prix de protéger sa famille alors qu'il est lui-même en train de se transformer après avoir été attaqué par un animal mystérieux.