La vie d'un riche célibataire est bouleversée lorsque son frère divorcé et son neveu de 10 ans débarquent dans sa propriété de Malibu. Malgré leurs différences, les deux frères décident de co-habiter pour offrir un foyer au jeune Jake.
Deb Dobson, une "bimbo" de 24 ans victime d’un accident, négocie sa résurrection au Paradis. Elle est expédiée dans le corps de Jane Bingum, une brillante avocate, qui affiche une taille 46 et un QI de 30 points supérieur à la moyenne. Tout d’abord choquée par ce changement, Deb va se redécouvrir.
Ted se remémore ses jeunes années, lorsqu'il était encore célibataire. Il raconte à ses enfants avec nostalgie ses moments d'égarements et de troubles, ses rencontres et ses recherches effrénées du Grand Amour et les facéties de sa bande d'amis...
Leonard, Sheldon, Howard et Raj sont incollables sur les sciences, les comics et les jeux vidéos. L'arrivée de la superbe voisine, Penny, va les obliger - certains plus que d'autres - à s'intéresser davantage à la vie "réelle" et aux relations humaines.