Diplômé du Conservatoire d’Art Dramatique de Liège et de l’Institut National Supérieur des Arts du Spectacle et des techniques de diffusion (INSAS) de Bruxelles, Fabrice du Welz débute sa carrière de cinéaste dans les années 90, en tournant au format Super 8. Il travaille par la suite sur des scénarios pour des émissions de Canal +, tel que La Grande Famille et Nulle Part Ailleurs.
Son premier court-métrage présenté au public, Quand on est amoureux, c’est merveilleux, reçoit le Grand Prix du Court métrage au Festival Fantastique de Gérardmer en 2001. Trois ans plus tard, il présente son premier long métrage, le dérangeant Calvaire. Ce film d’horreur interdit aux moins de 16 ans met en scène un chanteur itinérant (Laurent Lucas) confronté à des villageois aux mœurs étranges. Il obtient le prix du jury à la Semaine de la Critique du Festival de Cannes et le prix de la critique internationale à Gérardmer.
Fort de cet accueil, il dirige Emmanuelle Béart dans Vinyan (2008), sélectionné à la Mostra de Venise. Mais ce long-métrage radical sur deux parents endeuillés en Thaïlande est un échec à sa sortie. En 2014, il se frotte pour la première fois au polar avec Colt 45, qui bénéficie de la présence de Gérard Lanvin et JoeyStarr en têtes d'affiche. Un projet d'envergure qui tourne au cauchemar pour le réalisateur : son scénario subit de nombreuses coupes et il est confronté à l'ego de ses deux acteurs principaux.
Après cette douloureuse expérience, il signe Alléluia, présenté en compétition à la Quinzaine des réalisateurs du Festival de Cannes 2014. Il retrouve les Ardennes ainsi que Laurent Lucas dans ce drame horrifique inspiré du couple de tueurs en série Raymond Fernandez et Martha Beck.
En 2017, Message from the King lui permet de réaliser son premier film en langue anglaise et de diriger le regretté Chadwick Boseman. Le cinéaste clôt ensuite sa trilogie des Ardennes (composée de Calvaire et Alléluia et centrée sur le thème de l'amour fou) avec Adoration en 2020. Ce conte cruel porté par un couple d'adolescents est l'occasion pour Fabrice du Welz de diriger son compatriote Benoît Poelvoorde. Les deux hommes collaborent à nouveau sur Inexorable, thriller domestique où la vie d'un écrivain à succès est bouleversée par l'irruption d'une jeune fille dans sa famille.
Le réalisateur s'essaie à l'exercice du documentaire en 2024 avec La Passion selon Béatrice où il suit Béatrice Dalle en Italie sur les traces de Pier Paolo Pasolini. Quelques semaines plus tard sort son nouveau long-métrage, Le Dossier Maldoror, film policier librement inspiré de l'affaire Marc Dutroux.