Né d'un père grec et d'une mère française, Patrick Tatopoulos vit ses premières années à Paris où il travaille l'animation et dessine des couvertures de comic book. Il étudie par la suite à l'Ecole des Arts Appliqués, à l'Ecole des Beaux Arts et à l'Ecole des Arts décoratifs de Paris. Patrick Tatopoulos passe par Rome et la Grèce, où il travaille comme ingénieur artistique pour la publicité. En 1989, il décide de tenter sa chance aux Etats-Unis. La qualité de son travail dans la publicité sera très vite remarqué par le monde du cinéma.

Sa première expérience hollywoodienne dans les effets spéciaux sera pour l'adaptation du jeu vidéo Super Mario Bros en 1993. Mais c'est l'année suivante que sa conception artistique prend toute son ampleur en dessinant les costumes et les décors de Stargate. Ce film représente sa première collaboration avec le metteur en scène Roland Emmerich, pour qui il sera responsable des effets spéciaux sur Independence Day (1996) et Godzilla (1998) pour lequel il prête volontier son nom de famille au héros interprété par Matthew Broderick. Il fonde aussi sa propre société d'effets spéciaux : les Tatopoulos Studios en 1996.

Mais Patrick Tatopoulos est aussi connu pour rester fidèle aux réalisateurs pour qui il travaille. En 1999, il se charge de la conception de la petite souris Stuart Little. De retour à la science-fiction en chef décorateur, il suit l'australien Alex Proyas dans Dark City (1998) et le retrouve en tant que directeur artistique dans I, Robot (2003). Tatopoulos continue dans le genre et plonge dans l'univers du criminel intergalactique Richard B. Riddick dépeint par David Twohy dans ses films Pitch Black (2000) et Les Chroniques de Riddick (2004). Il se chargera en 2007 des effets spéciaux de Je suis une légende de Francis Lawrence et du troisième Resident Evil .

Sur le tournage de Stargate, il rencontre l'accesoiriste Len Wiseman. Ce dernier fera appel aux services de Patrick Tatopoulos pour les effets spéciaux d'Underworld (2003) ainsi qu'en tant que chef décorateur sur Underworld 2 : Evolution (2006) et Die Hard 4 (2007). En 2009, il se lance en tant que réalisateur pour le troisième volet de la saga Underwold avec Underworld 3 : Le Soulèvement des Lycans.