Acteur, producteur, musicien, comédien, Sean Hayes est le petit dernier d'une famille de quatre enfants. Il voit son père partir lorsqu'il a cinq ans et se réfugie alors dans la musique, rejoignant plus tard un groupe de pop. Encouragé par sa mère à continuer, il décide d'intégrer l' Illinois State University, où il se spécialise dans la performance orchestrale et travaille le piano. Son diplôme en poche, Hayes entame sa carrière professionnelle au Théâtre de Chicago en tant que directeur musical. Plusieurs années s'écoulent avant qu'il ne décide de faire ses premiers pas sur les planches. Il enchaîne de multiples représentations, et continue de travailler sur des compositions, comme "Antigone" pour le Steppenwolf Theatre Company.
Épris de la scène, le comédien en herbe déménage à Los Angeles en 1995 et fait de petits spectacles stand up au Comedy Club. Sollicité par les chaînes télé, il participe à de courtes pubs qui l'aident à se faire connaître. Fort de son expérience, l'acteur s'attaque cette fois-ci au cinéma avec Billy's Hollywood Screen Kiss, acclamé au Sundance Film Festival. Remarqué par sa prestation, il obtient le rôle de Jack McFarland dans la série multi récompensée Will and Grace en 1998, une des plus célèbres sitcoms avec un personnage principal gay. Sean Hayes prend vite du galon et se voit attribuer un Emmy Award du meilleur acteur dans un second rôle, et plusieurs nominations pour les Golden Globes.
La série prenant fin en 2006, l'acteur enchaîne divers seconds rôles. Il retrouve ainsi deux de ses partenaires de Will and Grace, Eric McCormack producteur dans Lovespring International et Debra Messing dans Smash. Sa carrière connaît un second souffle, alors qu'il donne la réplique à de grands acteurs, comme Jack Nicholson et Morgan Freeman dans le film Sans plus attendre, en 2007, ou encore lorsqu'il intervient en tant que guest-star dans Parks and Recreation aux côtés de Chris Pratt, Amy Poehler et Adam Scott en 2012.
Continuant sur sa lancée, Sean Hayes s'essaye à la production d'une série dans laquelle il tient le rôle principal, Sean un père gay célibataire qui vit avec sa fille adolescente. Malheureusement, le show Sean Saves the World n'obtient pas l'effet escompté et est annulé après la diffusion du treizième épisode en 2014. L'acteur n'en reste pas là et décroche un rôle récurrent dans la saison 2 de The Millers. Là encore, le public n'est pas au rendez-vous et la série prend fin abruptement après l'épisode 11. Doté de plusieurs cordes à son arc, le comédien passe à autre chose et se plaît à prêter sa voix à de nombreux personnages d'animations, comme Foster dans American Dad ou encore Pete le Garde dans la série télé Raiponce.
À l'image du retour à succès de séries comme Twin Peaks et X-Files, NBC décide de relancer en septembre 2017 sa comédie phare Will and Grace, permettant à Sean Hayes de renouer avec le personnage de Jack.
Mallaury Santacrocce