Après plusieurs décennies de guerre intergalactique, la civilisation tente de se reconstruire sur Terre. Joshua Nolan, un ancien Marine, se retrouve malgré lui shérif de Defiance. Cette ville, où les humains et les extraterrestres parviennent à cohabiter, va devoir faire face à bien des dangers.
John Crichton est astronaute. Le jour où il part dans l'espace pour vérifier l'une de ses théories, son module est aspiré par un vortex et il se retrouve projeté dans une zone inconnue de l'univers où personne n'a jamais entendu parler ni de la terre ni des humains.