Après des études de journalisme à New York, Meg Ryan s'illustre au générique de plusieurs séries télévisées. C'est en 1981 qu'elle fait ses débuts sur grand écran dans la comédie Riches et célèbres de George Cukor. Cinq ans plus tard, elle apparaît au générique du Top gun de Tony Scott, où elle évolue au côté de Tom Cruise. En 1989, c'est la consécration internationale pour la comédienne : sa prestation dans Quand Harry rencontre Sally au côté de Billy Crystal fait d'elle une star et la spécialise dans le genre de la comédie romantique : elle se prête ainsi aux jeux de l'amour dans Nuits blanches a Seattle et Vous avez un message (1993 et 1998, amoureuse de Tom Hanks), French Kiss (1995, amoureuse de Kevin Kline) ou encore Kate & Leopold (2001, amoureuse de Hugh Jackman).

Meg Ryan s'affranchit parfois du genre qui a fait sa gloire, figurant au générique du film de science-fiction L' Aventure interieure (où elle fait la connaissance de son futur mari Dennis Quaid), du film de guerre A l'épreuve du feu ou du thriller L' Echange. L'Américaine s'essaye même au doublage sur le film d'animation Anastasia. En 2003, la comédienne poursuit dans cette volonté d'échapper à l'étiquette romantique en tenant la vedette de In the cut, thriller érotique réalisé par Jane Campion. Au cours des années suivantes, Meg Ryan poursuit sa carrière discrètement , tournant dans des films qui n'eurent peu ou pas d'impact sur le public. En 2008, elle donne la réplique Antonio Banderas dans mon Mon espion préféré, comédie romantique, mêlée d'espionnage, dans laquelle elle joue la mère de Colin Hanks (fils de Tom Hanks). La même année, elle obtient le premier rôle d'une autre comédie, Women, premier film de l'américaine Diane English, dans lequel Meg joue le rôle d'une femme qui ignore que son mari la trompe alors que toutes ses amies sont au courant. Pour l'occasion, elle côtoie Annette Bening et la sulfureuse Eva Mendes.