Né à Tobago, Winston Duke déménage avec sa mère et sa sœur aux Etats-Unis lorsqu'il a neuf ans. Diplômé en arts, il participe à diverses pièces de théâtre avant de faire ses premiers pas devant la caméra avec la série New York - Unité spéciale où il apparaît le temps d'un épisode. Le jeune comédien au physique imposant (il mesure 1m96 !) campe dans la foulée un personnage plus consistant dans la série Person of Interest, celui de Dominic Besson, alias "Mini", le chef du gang des Frères.

Winston participe ensuite a quelques épisodes de The Messengers, Major Crimes et Modern Family avant d'être choisi pour incarner l'un des personnages de Black Panther, dix-huitième film de l'univers cinématographique Marvel au succès public considérable (plus d'1.3 milliard de recettes mondiales !). Il y joue M'Baku, chef de l'une des tribus du Wakanda et qui est opposé à ce que le héros monte sur le trône au début du film. Un rôle qu'il retrouve dans Avengers: Infinity War et Avengers: Endgame.

Entre les deux, Winston Duke se glisse dans la peau de l'un des personnages principaux de Us, film d'horreur emmené par quelqu'un qu'il connaît bien en la personne de Lupita Nyong'o. Dans ce film réalisé par Jordan Peele, à qui l'on doit le phénomène Get Out, l'acteur campe le père d'un couple qui amène leurs enfants dans leur maison secondaire près d'une plage pour se détendre. Mais les choses ne tardent pas à prendre une tournure tragique lorsque des invités - qui n'étaient pas prévus - se joignent au groupe.

En 2020, Winston forme un hilarant duo avec Mark Wahlberg dans le buddy movie Spenser Confidential pour Netflix. Deux ans plus tard, il incarne un homme vivant dans une maison isolée qui décide d'interroger des candidats représentant la personnification de l'âme humaine dans l'étrange Nine Days... Cette même année, l'acteur reprend son personnage de M'Baku dans Black Panther: Wakanda Forever, qui est conçu sans Chadwick Boseman, subitement décédé des suites d'un cancer du côlon en août 2020.