Peter, Raymond et Egon effectuent des recherches sur la parapsychologie. Virés par le Doyen de la faculté, ils décident de fonder une société destinée à chasser les revenants. Son nom : S.O.S. Fantômes.
Dans le quartier le plus miteux de New York, Skid Row, se trouve une modeste boutique de fleurs. Les affaires vont mal et Mr. Mushnik, la mort dans l'âme, décide de fermer son magasin. C'est alors que Seymour, son employé, met en vitrine une fleur exotique achetée à un fleuriste chinois.
Le facétieux professeur Wayne Szalinski a encore transforme sa maison en un vaste laboratoire et sa famille en cobayes. Sa dernière trouvaille: un rayon laser capable de rétrécir les objets. Ses enfants, Amy et Nick ainsi que leurs copains Ron et Russ en font malencontreusement l’expérience.
Aidé du sombre Casque Noir, le Président Skroob décide de s'emparer de l'atmosphère de la planète Druidia. C'était sans compter l'intrépide Lone Starr et son fidèle Barf...