Encouragé par une amie de sa mère, Gavin Casalegno commence sa carrière très jeune par le mannequinat. A 4 ans, il pose ainsi pour les campagnes des magasins JC Penney puis fait ensuite de nombreuses apparitions dans des publicités jusqu’au milieu des années 2000. Il voyage alors beaucoup avec sa mère pour des tournages, des shootings photos ou des auditions…
Il déménage à Los Angeles à l’âge de 11 ans, et obtient ses premiers rôles, notamment celui d’un ange dans I Am Gabriel face à Dean Cain. Il s’illustre ensuite dans plusieurs séries ou films, comme la saison 7 de Vampire Diaries, l’épique Noé de Darren Aronofsky aux côtés d’Emma Watson et Russell Crowe, ou le biopic When The Games Stand Tall centré sur la vie de l’entraîneur de football américain Robert "Bob" Ladouceur.
Après un passage au lycée Lovejoy High School au Texas, Gavin Casalegno voit sa carrière décoller en 2022 grâce à la série The Summer I Turned Pretty (L'Été ou je suis devenue jolie) dans laquelle il incarne Jeremiah Fisher, l’un des prétendants de Belly Conklin (interprétée par Lola Tung). Son interprétation lui permet d'intégrer la liste des jeunes talents américains prometteurs.
Parallèlement à sa carrière, Gavin Casalegno encourage et influence beaucoup sa soeur cadette Ashlyn Casalegno, qui est également actrice.
Lucie Janot