Un mentaliste utilise ses extraordinaires dons d'observation pour résoudre des crimes en tant que consultant travaillant aux côtés de la police. Une façon pour lui contribuer à la justice et de démasquer le mystérieux tueur en série qui a assassiné son épouse et sa fille...
Leonard, Sheldon, Howard et Raj sont incollables sur les sciences, les comics et les jeux vidéos. L'arrivée de la superbe voisine, Penny, va les obliger - certains plus que d'autres - à s'intéresser davantage à la vie "réelle" et aux relations humaines.