Geena Davis rejoint la célèbre Boston University en 1979 où elle se spécialise dans l'art dramatique, puis elle déménage à New-York afin d'entamer une carrière de mannequin, notamment pour le catalogue de lingerie Victoria's secret, sans perdre de vue le métier de comédienne. C'est dans ce catalogue qu'elle est remarquée par le réalisateur Sydney Pollack, qui décide de lui confier un petit rôle dans Tootsie, où elle joue un modèle.

L'énorme succès de cette comédie lance la carrière de la comédienne, qui se fait remarquer par le milieu professionnel grâce à ses prestations dans les séries télévisées. C'est en 1986 qu'elle est reconnue par le grand public en interprétant le rôle féminin principal de La Mouche aux côtés de Jeff Goldblum, puis deux ans plus tard dans la comédie fantastique Beetlejuice, où elle incarne la femme d'Alec Baldwin. La même année, elle décroche l'Oscar de la Meilleure actrice dans un second rôle pour le drame romantique The Accidental tourist.

En 1991, la comédienne connaît l'apogée de sa carrière en interprétant Thelma Dickinson dans le road-movie de Ridley Scott, Thelma et Louise. Ce rôle de femme forte et féministe sied à l'athlétique carrure de l'actrice, qui s'emploie à s'investir dans ce genre de personnages : en 1992 elle incarne une joueuse de base-ball dans Une équipe hors du commun, un énorme succès outre Atlantique.

L'actrice crée en 1994 avec son mari de l'époque, le réalisateur Renny Harlin, sa propre société de production, mais leurs premières réalisations communes sont de cuisants échecs commerciaux : L'Ile aux pirates, où elle interprète une séduisante et farouche corsaire, est doté d'un budget de 92 millions de dollars et en rapporte moins de 15 sur le sol américain, tandis que le film d'action Au revoir, à jamais en 1996, dans lequel elle joue une agent secret musclée ayant perdu la mémoire, ne remporte pas le succès espéré.

Geena Davis abandonne quelque temps les plateaux de tournage pour se consacrer à sa seconde passion, le tir à l'arc. Elle tentera d'ailleurs de décrocher une place dans l'équipe nationale pour les Jeux Olympiques d'Atlanta. L'actrice retrouve en 1999 le chemin du succès, tout d'abord en incarnant la mère adoptive de Stuart Little, la petite souris espiègle, puis l'année suivante où elle est l'héroïne de sa propre série télévisée, The Geena Davis Show. En 2002 elle reprend le rôle d'Eleanor Little pour les besoins de Stuart Little 2.