Acteur prolifique, crédité dans plus de 180 rôles sur une carrière au très long cours débutée à l'écran en 1963 avec une apparition dans la série Le Jeune Docteur Kildare, Michael Lerner est né en juin 1941 à New York. Après une poignée de petits rôles dans des séries durant les années 60, il fait ses premiers pas au cinéma en 1970, dans le film Alex in Wonderland de Paul Mazursky.
Dans les deux décennies qui suivent, il multiplie tout autant les seconds rôles, que ce soit dans les séries TV (Starsky & Hutch, Les Rues de San Francisco, L'homme de fer, Perry Mason, M.A.S.H...), mais aussi au cinéma, comme chez Bob Rafelson dans Le Facteur sonne toujours deux fois, Maniac Cop 2 ou Les Nuits de Harlem, mis en scène par Eddie Murphy.
Son rôle le plus fameux arrivera grâce aux frères Coen avec le chef-d'oeuvre Barton Fink en 1991, dans lequel il incarne un producteur inspiré par le mythique dirigeant de la MGM, Louis B. Mayer. Une consécration pour Michael Lerner, qui obtient grâce à sa composition une citation à l'Oscar du Meilleur second rôle; la seule de sa carrière. Presque vingt ans plus tard d'ailleurs, il retrouvera les frères cinéastes pour A Serious Man.
Avec sa citation à l'Oscar sous le bras en 1992, l'acteur est devenu un visage familier pour les spectateurs durant les années 1990, en incarnant souvent des rôles de figures d'autorité, comme le lieutenant de police Cross dans Radioland Murders. Ou le vaniteux maire de New York dans le Godzilla de Roland Emmerich. Dans X-Men : Days of Future Past, il incarnait le sénateur Brickman. Son ultime rôle remonte à 2015, dans la comédie dramatique Ashby.