La famille Spengler revient là où tout a commencé, l'emblématique caserne de pompiers de New York. Ils vont alors devoir faire équipe avec les membres originels de S.O.S. Fantômes, qui ont mis en place un laboratoire de recherche top secret pour faire passer la chasse aux fantômes à la vitesse supérieure.
Dans ce prequel de The Big Bang Theory centré sur la jeunesse de Sheldon Cooper, le jeune prodige, doué d'une intelligence sans pareil pour les sciences et les mathématiques, apprend à ses dépens que ces qualités ne sont pas d'une grande aide dans l'est du Texas où l'Eglise et le football sont rois.
Une mère célibataire et ses deux enfants s'installent dans une petite ville et découvrent peu à peu leur relation avec les chasseurs de fantômes et l'héritage légué par leur grand-père.
Andie est plutôt jolie et une bonne élève au lycée mais elle est pauvre. Tombée amoureuse d'un riche étudiant, pourra-t-elle aller au delà des barrières sociales posées par ses parents et surout par ses amis qui rejètent cette liaison ?
Peter, Raymond et Egon effectuent des recherches sur la parapsychologie. Virés par le Doyen de la faculté, ils décident de fonder une société destinée à chasser les revenants. Son nom : S.O.S. Fantômes.