Une décennie après les événements d'American Pie, toute la bande est de retour... Les jeunes hommes se réunissent le temps d’un week-end pour se remémorer leurs exploits d’antan et y puiser de nouvelles inspirations. Que la fête commence, l’heure du checkup hormonal a sonné…
Deb Dobson, une "bimbo" de 24 ans victime d’un accident, négocie sa résurrection au Paradis. Elle est expédiée dans le corps de Jane Bingum, une brillante avocate, qui affiche une taille 46 et un QI de 30 points supérieur à la moyenne. Tout d’abord choquée par ce changement, Deb va se redécouvrir.