Carl Weathers est une star du football professionnel de l'état de San Diego et de la ligue Canadienne, jusqu'en 1974 où il décide de se retirer du monde du sport afin de pouvoir se consacrer à son but : devenir acteur. Il obtient très vite un petit rôle dans Bucktown, qu'il tourne en en 1975, et dans la série L'Homme qui valait 3 milliards.
Mais c'est en 1976, soit deux ans après avoir lancé sa carrière, qu'il incarne déjà le rôle qui le rendra célèbre : il est le fameux Apollo Creed (dont le rôle était initalement prévu pour le boxeur Ken Norton), le surnommé danseur massacreur à la fois mentor et adversaire de Rocky Balboa dans Rocky et Rocky II, avant de décider en 1982, une fois à la retraite, d'entraîner ce dernier dans Rocky III (sans oublier de lui rappeler qu'il faut avoir l'"oeil du tigre"). On le retrouve une dernière fois dans ce rôle en 1982 pour Rocky IV, où un combat, prévu pour n'être qu'une exhibition, va finalement lui coûter la vie.
En 1987, il obtient grâce à sa rencontre avec le producteur Joel Silver un rôle en tête d'affiche à côté de celui d'Arnold Schwarzenegger dans Predator, film à l'origine de la fameuse saga. L'année suivante, il tient pour la première fois un rôle principal dans Action Jackson, un film également produit par Joel Silver, mais qui passe cette fois quelque peu inaperçu auprès du public et de la critique.
Carl Weathers continue parallèlement sa carrière d'acteur en jouant dans des séries comme L'Enfer du devoir (pour cinq épisodes, en 1989), et se fait même la main comme réalisateur en 2000 pour un épisode de La Loi du fugitif et un épisode de La Vie avant tout. On le voit ensuite en tant que guest dans Arrested Development et dans The Shield.
Il joue ensuite la carte de l'humour dans Happy Gilmore (1996) et Little Nicky (2000), deux comédies avec Adam Sandler où il campe le personnage de Chubbs Peterson. Cette reconversion de l'action à la comédie semble lui réussir puisqu'en 2007, il revient dans The Comebacks, où il tient la vedette en incarnant un rôle qui lui permet de renouer avec ses premiers amours... puisqu'il est un coach de football américain !
Enchaînant toujours les rôles à la télévision, on le retrouve en 2016 dans Colony puis dans le rôle récurrent de Mark Jefferies dans les séries Chicago Fire, Chicago PD, Chicago Justice et New York Unité Spéciale, entre 2016 et 2018. En parallèle, il prête sa voix à de nombreux projets animés et jeux vidéo, tout en réalisant des épisodes de Chicago Med, New York Police Judiciaire, The Last O.G., Hawaii Five-0 ou encore For the People.
C’est en 2019 qu’il décrochera finalement son dernier rôle, et pas des moindres : celui de Greef Karga, chef de la Bounty Hunters Guild, dans la série Star Wars, The Mandalorian. Apparu neuf épisodes de la série au cours de trois saisons, le personnage s’est rapproché au fur et à mesure du Mandalorien en personne, incarné par Pedro Pascal. En parallèle, l’acteur est également repassé derrière la caméra en réalisant deux épisodes des saisons 2 et 3 du show. Pour son rôle dans la série, Carl Weathers sera nommé à l’Emmy du Meilleur Acteur Guest Star dans une Série Dramatique en 2021.
Isabelle Ratane