Adolescent, George Tillman Jr. tournait déjà des courts métrages expérimentaux en vidéo. C'est donc tout naturellement qu'il entame des études de cinéma et de vidéo, au Colombia College de Chicago. Il y réalise son premier court métrage, Paula, qui se voit couronné dans différents festivals de films étudiants, et permet au jeune cinéaste de mettre en scène son premier long en 1994, Scenes for the soul.
Mais c'est avec le second, trois ans plus tard, que George Tillman Jr. se fait enfin connaître. Soul food, évocation de la vie d'une famille afro-américaine, remporte un tel succès que, outre les récompenses qu'il remporte dans les festivals, il a droit aux honneurs d'une adaptation télé en 2000. La même année, le cinéaste tourne son troisième film, Les chemins de la dignité, avec Robert De Niro.
Avec son producteur-associé Robert Teitel (rencontré à l'occasion de Paula), George Tillman Jr. a fondé sa propre société de production, State Street Pictures.