Après des premiers pas dans le monde du cinéma en tant que décorateur de plateaux du côté des productions Roger Corman au milieu des années 70, Bill Paxton débute devant la caméra dans le film d'action Crazy Mama signé Jonathan Demme (1975) où il fait quasiment de la figuration. Dix ans et un grand nombre de petits rôles plus tard, l'acteur fait une apparition courte mais remarquée dans Terminator, le temps de se faire massacrer par un Arnold-Terminator-Schwarzenegger nu comme un vers agressé par une bande de punk dont il est le chef.

Ces quelques secondes à l'écran marquent le début d'une longue collaboration avec James Cameron, le réalisateur du film. Ainsi, en 1986, Bill Paxton incarne un marine confronté aux Aliens le retour du célèbre metteur en scène et l'année suivante, l'acteur joue le vampire moderne dans Aux frontières de l'aube réalisé par Kathryn Bigelow, une proche de l'inévitable Cameron.

Spécialisé dans les seconds rôles musclés, Bill Paxton apparaît notamment dans Commando en 1985, Predator 2 en 1990 et Tombstone en 1993, avant que True Lies ne l'amène une nouvelle fois au coeur de la galaxie Cameron en 1994, collaborant à nouveau avec Arnold Schwarzenegger. Les deux hommes se retrouvent une dernière fois quatre ans plus tard avec Titanic dont le succès sans précédent permet à l'acteur, qui incarne un explorateur de fonds sous-marins, d'asseoir encore plus sa popularité, gagnée notamment grâce au film Twister. Avec ce film, gros succès de l'été 1996, il tient sa première véritable tête d'affiche aux cotés d'Helen Hunt.

Très à l'aise dans le cinéma populaire, Bill Paxton s'envole, en 1995, à bord de la mission Apollo 13 en compagnie de Tom Hanks et Kevin Bacon, côtoie un gorille et Charlize Theron dans Mon ami Joe (1999), embarque dans un sous-marin pour U-571 (2000) et se retrouve coincé dans une crevasse dans Vertical limit (2001). Il change néanmoins d'échelle en 1998 avec Un plan simple de Sam Raimi, production plus modeste mais largement saluée par la critique.

En 2002, Bill Paxton signe son premier long métrage derrière la caméra avec le thriller Emprise dont il est également l'une des deux têtes d'affiche avec Matthew McConaughey. Il réitère l'expérience deux ans plus tard en réalisant Un parcours de légende, l'histoire vraie d'un jeune prodige du golf incarné par Shia LaBeouf. En tant qu'acteur, dans les années 2000, il est à l'affiche d'un grand nombre de films inédits ou sortis directement en DVD en France comme Les Sentinelles de l'air, The Good Life ou Haven et, au cinéma, il participe à l'aventure Spy Kids en apparaissant dans les épisodes deux et trois de la lucrative franchise de Robert Rodriguez.

En 2006, Bill Paxton se tourne vers la télévision et prend la tête de Big Love, une série de HBO plébiscitée par la critique mais plutôt confidentielle dans ses audiences. Pendant cinq ans il y incarne Bill Henrickson, un polygame qui partage sa vie entre ses trois femmes et ses trois familles. La série se termine en 2011 et l'année suivante il est à l'affiche de la mini-série The Hatfields & McCoys, gros succès de la chaîne History, où il s'oppose à Kevin Costner sur fond de Guerre de Sécession. La même année, il fait son grand retour dans les salles de cinéma avec Piégée, le film au casting imposant (Michael Fassbender, Ewan McGregor, Antonio Banderas et Michael Douglas) de Steven Soderbergh.

Malgré des apparitions plus que remarquées dans Edge of Tomorrow face à Tom Cruise, ou dans Mean Dreams, drame indépendant passé par Cannes et Deauville, Bill Paxton s'illustre à la télévision, que ce soit dans Agents of S.H.I.E.L.D. et, plus récemment, la série Training Day, lancée le 2 février 2017 sur CBS. Soit quelques semaines avant le décès de l'acteur, survenu le 25 février.