Après des débuts radiophoniques avec Orson Welles, Mercedes McCambridge se lance dans le cinéma en 1949 avec Les Fous du roi, livrant une prestation qui lui rapporte l'Oscar du Meilleur second rôle féminin. Elle s'illustre ensuite au générique de Johnny Guitar (1953), où elle s'oppose avec haine à Joan Crawford, puis côtoie James Dean dans Géant (1956).
Mercedes McCambridge joue dans Soudain l'été dernier (1959), le western La Ruée vers l'Or (1961) puis, confrontée à des problèmes d'alcool, s'éloigne progressivement des plateaux de cinéma. En 1973, elle se retrouve à nouveau sous les feux de l'actualité en prêtant sa voix à Satan dans L' Exorciste de William Friedkin.