Familiarisé dès son plus jeune âge avec le maniement de la caméra (il s'exerce avec la caméra de son frère aîné), Dominique Deruddere réalise son premier court métrage (Orange Light) à 14 ans.

Il étudie le cinéma à Saint-Luc à Bruxelles. Son film de fin d'études, le court métrage Killing Joke se voit récompenser d'un prix au Festival international du Film de Bruxelles en 1980. Deux courts métrages plus tard, Dominique Deruddere se retrouve à la tête d'un projet d'importance : L'Amour est un chien de l'enfer, l'adaptation du roman homonyme de Charles Bukowski. Célébré dans de nombreux festivals, le film permet à son réalisateur de décrocher le prix du meilleur réalisateur au Festival de San Sebastian.

En 1989, il s'expatrie ensuite aux Etats-Unis le temps d'un film : Bandini d'après le roman de l'Italo-Américain John Fante. Dans ce film produit par Zoetrope, la société de production de Francis F. Coppola, il dirige Jo Montegna, Ornella Muti et Faye Dunaway.

En 2001, il retourne aux Etats-Unis pour défendre Everybody famous, nommé dans la catégorie du Meilleur Film étranger aux Oscars. Dominique a également réalisé Suite 16 (1994) et Hombres complicados (1997).