Irlandais de naissance, William James Nesbitt souhaite initialement marcher dans les pas de son père et aspire au métier de professeur. Après l’échec que représente sa première année d’études, il s’oriente plutôt vers une carrière de comédien. Ainsi, il est à la tête de plusieurs pièces de théâtre britanniques, jusqu’à son premier rôle dans un long-métrage, en l’occurrence Hear my song en 1991. À partir de là, l’acteur gagne petit à petit en visibilité, apparaissant notamment dans des fictions sur le petit écran telles que Boon ou Between the Lines.
Dans la continuité, il parvient à montrer l’étendue de son talent en se glissant dans la peau d’un personnage phare de la série Cold Feet : Amour et Petits Bonheurs, Adam Williams, un homme à femmes au style de vie débridé. Le jeune irlandais remporte par ailleurs plusieurs prix et nominations pour son interprétation. En 2001, il s’improvise braqueur de banque avec son acolyte Lennie James pour Lucky Break. L’année suivante, Nesbitt apparaît dans le téléfilm Bloody Sunday, inspiré par la fusillade marquante de 1972 au Nord de l’Irlande. Sa personnification du politique Ivan Cooper lui octroie un British Independent Film Award dans la foulée.
Par la suite, James incarne pour cinq saisons le détective brut de décoffrage Tommy Murphy, dans la série éponyme La loi de Murphy pour la BBC. Jusqu’en 2009, plusieurs réalisateurs de renom tels que Danny Boyle et Woody Allen font appel à lui pour intégrer leurs productions cinématographiques, à savoir Millions et Match Point respectivement. En parallèle, l’acteur irlandais rejoint la distribution de plusieurs fictions télévisées, notamment Jekyll où il oscille entre les deux facettes moralement opposées d’un médecin instable.
Du côté du grand écran, Nesbitt varie les plaisirs en participant à plusieurs films de genres différents : le dramatique Cherrybomb avec Rupert Grint, le film d’épouvante Outcast ou bien encore Five Minutes Of Heaven qui lui permet de collaborer avec Liam Neeson. En 2012, l’acteur irlandais signe pour intégrer la distribution de la trilogie du Hobbit de Peter Jackson, se glissant ainsi dans la peau d’un des douze compagnons de Bilbo, incarné par le britannique Martin Freeman. Sa carrière cinématographique ne l’empêche cependant pas de rester présent à la télévision. Les téléspectateurs anglais le retrouvent par ailleurs dans le drame médical Monroe, où le comédien devient un neurochirurgien aux méthodes peu orthodoxes. Plus tard, James est un père rongé par la culpabilité après la disparition de son fils dans la coproduction britanno-américaine The Missing. En 2016, les séries dramatiques Lucky Man et The Secret se partagent l’acteur en tête d’affiche.
Florian Ques