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Frère cadet de Keenen Ivory Wayans, Damon Wayans et Shawn Wayans.
Plus jeune membre d'une famille d'acteurs et de comiques, diplômé de l'Ecole d'arts dramatiques de New York, Marlon Wayans étudie parallèlement le cinéma à la Howard University. Figurant en 1988 dans I'm Gonna Git You Sucka réalisé par son frère Keenen Ivory Wayans, il décroche un rôle plus conséquent dans Mo' Money.
Chacune de ses apparitions provoquant l'hilarité, Marlon est l'un des comiques les plus irrésistibles de sa génération. Cependant, l'acteur redoute d'être cantonné à la comédie. Le réalisateur Darren Aronofsky lui donne alors la possibilité de révéler l'ampleur de son talent d'acteur en incarnant, aux côtés de Jared Leto, l'un des junkies de Requiem for a Dream (2001).
Marlon Wayans triomphe toutefois internationalement grâce au rire avec Scary Movie et Scary Movie 2, parodies de films d'horreur à l'humour potache. Il participe, par ailleurs, à l'écriture des troisième et quatrième opus de la franchise, avant de collaborer à nouveau avec ses frangins dans F.B.I. Fausses Blondes Infiltrées (2004), The Little Man (2006) et Dance Movie (2009). En 2004, il travaille également avec une autre fratrie, les Coen, pour les besoins de Ladykillers, remake du film d'Alexander Mackendrick.
En 2009, Stephen Sommers lui confie un second rôle dans son G.I. Joe. Une infidélité à la comédie de très courte durée, puisqu'en 2013, il renoue avec son registre de prédilection, en donnant la réplique à Melissa McCarthy et Sandra Bullock dans le très déjanté Les Flingueuses.
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