Lorsqu'il se lance dans le cinéma, en 1995, Olivier Nakache le fait aux côtés d'Eric Toledano, un de ses amis d'enfance, avec qui il écrit et réalise le court métrage Le Jour et la nuit. Mais c'est avec un autre court, Les Petits souliers, que le duo se fait remarquer : issu d'une expérience commune (La tournée des Pères Noël, le soir du 24 décembre, pour récolter des fonds), et interprété par une belle brochettes d'acteurs, alors peu connus (Gad Elmaleh, Atmen Kélif, Jamel Debbouze ou encore Roschdy Zem), le film est sélectionné au Festival de Clermont-Ferrand, puis au Festival du Film de Paris, où il reçoit le Prix du Public en 1999.

Ayant tous deux fréquenté des colonies de vacances, en tant qu'animateurs, les deux compères poursuivent leur collaboration en s'inspirant à nouveau de leur vécu, pour donner naissance au court métrage Ces Jours heureux. Ce court, mettant notamment en scène les jeunes Lorànt Deutsch et Omar Sy, porte en lui les germes de ce que sera Nos jours heureux, leur second long métrage.

Comme pour le court, c'est avec Eric Toledano qu'Olivier Nakache s'essaie au long métrage, et co-signe Je préfère qu'on reste amis.... A la clef, une grande rencontre avec Gérard Depardieu, et le début d'une belle amitié avec Jean-Paul Rouve. Ce dernier retrouve le duo de cinéastes pour leur second long métrage, Nos jours heureux, couronné d'un succès public et critique.

Avec Tellement proches, Olivier Nakache et Eric Toledano s'attaquent avec humour au thème de la famille, d'après leurs expériences respectives. Ne se quittant plus, les deux compèrent signent Intouchables, leur 4ème long-métrage porté par Omar Sy et François Cluzet. Les deux comédiens incarnent deux personnages bien différents (un jeune des cités et un aristocrate) qui vont apprendre à s'apprécier.

En 2014, Olivier Nakache retrouve Eric Toledano et Omar Sy pour Samba, une comédie adaptée d'un roman dans laquelle l'acteur campe un sans-papiers. Le succès est à nouveau au rendez-vous puisque le long métrage fait plus de trois millions d'entrées, tout comme Le Sens de la fête qui sort en salles trois ans plus tard. Cette comédie dramatique voyant Jean-Pierre Bacri en organisateur de mariages chevronné et touchant est également acclamée par la critique.

En 2019, le duo réalise Hors normes, et s'offre pour l'occasion Vincent Cassel et Reda Kateb en tête d'affiche. Les deux acteurs incarnent Bruno et Malik, deux éducateurs de longue date qui forment des jeunes issus des quartiers difficiles pour encadrer des enfants et adolescents autistes. Toledano et Nakache s'essaient ensuite pour la première fois au format télévisuel avec En Thérapie pour Arte. Adapté de la série israélienne Be’Tipul, le programme suit les séances d'un psychanalyste avec plusieurs de ses patients. Saluée par la critique et le public, En Thérapie s'achève en 2022 à l'issue de deux saisons.

L'année suivante, les deux réalisateurs reviennent au cinéma avec Une année difficile, porté par Pio Marmaï, Jonathan Cohen et Noémie Merlant. Cette comédie s'attaque à des sujets plus que d'actualité avec la surconsommation (et le surendettement qu'elle entraîne) et l'écologie.