Frère cadet de Macaulay Culkin, Kieran débute aux côtés de son aîné en incarnant son cousin dans Maman, j'ai raté l'avion (1990). Un rôle qu'il reprend deux ans plus tard dans Maman, j'ai encore raté l'avion, avant de rejoindre Jean-Claude Van Damme dans le musclé Cavale sans issue.

Après une apparition dans le drame Les Puissants de Peter Chelsom en 1998, Kieran joue coup sur coup dans la comédie romantique Elle est trop bien et les drames La Musique de mon coeur de Wes Craven et L'Oeuvre de Dieu, la part du diable de Lasse Hallström en 1999.

En 2002, son interprétation de Jason Igby dans Igby lui vaut une nomination au Golden Globe du meilleur acteur dans une comédie. Puis, il se fait plus discret, apparaissant dans The Dangerous Lives of Altar Boys, Lymelife, Paper Man, Scott Pilgrim, Margaret, My Movie Project ou Le Teckel.

Côté série, Kieran se fait remarquer au début de la deuxième saison de Fargo (2015), dans laquelle il campe l'un des ignobles membres de la famille criminelle Gerhardt. Mais c'est en 2018 qu'il trouve le rôle de sa carrière, dans Succession. Il y incarne le perturbé et détestable Roman Roy, jusqu'en 2023.

Parallèlement, Kieran Culkin prête sa voix à des personnages de séries (Scott Pilgrim prend son envol, Le (2ème) Meilleur Hôpital de la Galaxie, etc.)