Keenen Ivory Wayans remporte un vif succès aux Etats-Unis pour être à la fois le créateur, la vedette, le producteur exécutif et le coscénariste de la série comique à sketches In Living Color de 1990 à 1992.
En tant que comédien, il apparaît notamment dans Star 80 (1983) de Bob Fosse et se distingue tout particulièrement dans des polars musclés comme Le Dernier samaritain (1991), L'Ombre blanche (1996) et Wanted recherché mort ou vif (1997), dont il est également le scénariste.
Côté réalisation, Keenen Ivory Wayans fait ses débuts derrière la caméra en 1988 avec I'm Gonna Git You Sucka, un hommage à la blaxploitation. Mais son plus beau succès, il l'obtient en 2000 avec Scary Movie, une parodie de films d'horreur dont il partage l'écriture avec ses frères Marlon et Shawn. Une suite quelque peu bâclée voit le jour l'année suivante. Continuant dans le burlesque et l'humour potache, il dirige ses deux frangins dans les comédies F.B.I. Fausses Blondes Infiltrées (2003) et The Little Man (2006).