Les Charlie’s Angels ont toujours assuré la sécurité de leurs clients grâce à leurs compétences hors du commun. L’agence Townsend a maintenant étendu ses activités à l’international, avec les femmes les plus intelligentes, les plus téméraires et les mieux entraînées du monde entier – de multiples équipes de Charlie’s Angels affrontant les missions les plus périlleuses, chacune guidée par son propre Bosley.
Dans la cité futuriste de Libria, les émotions n'existent plus, supprimées par l'absorption quotidienne d'une drogue anti-anxiété qui rend les gens plus heureux et plus productifs. John Preston, privé de sa dose, va se révolter contre ce système.