Après des études secondaires inachevées et une formation d'art dramatique sous la houlette de Bernard Bimont, Gérard Darmon se produit au café-théâtre durant presque dix ans. Il débute au cinéma en interprétant un sbire de Fares dans Les Aventures de Rabbi Jacob (1973) de Gérard Oury, mais c'est avec Diva (Jean-Jacques Beineix, 1980) et Le Grand Pardon (Alexandre Arcady, 1981) qu'il perce comme second rôle.

En tête d'affiche de la comédie dramatique Les Princes en 1983, il alterne les genres, passant du film policier (On ne meurt que deux fois (1985) de Jacques Deray) à l'histoire d'amour tragique (37°2 le matin (id.) de Jean-Jacques Beineix) et au drame historique (Pour Sacha (1990) d'Alexandre Arcady). Outre ces deux derniers réalisateurs, il est fidèle à Claude Lelouch, qui le dirige dans Il y a des jours... et des lunes (1989), La Belle histoire(1992) et Tout ça... pour ça ! (1993).

Durant les années 1990, Gérard Darmon semble privilégier la comédie, un registre qui le rend populaire et sympathique aux yeux du grand public. Ami fidèle d'Alain Chabat, il incarne à ses côtés le commissaire Patrick Bialès dans La Cité de la peur (1993) et l'architecte Amonbofis dans le cultissime et très lucratif  Astérix et Obélix : mission Cléopâtre (2001).

Dès lors, il multiplie les personnages comiques, n'hésitant pas à faire parfois dans l'extravagance : collègue de Patrick Braoudé, amateur de lingerie fine, dans Amour et confusions (1997) ou petit malfrat dans Les Grandes bouches (1998), il campe un agent véreux de footballeur dans 3 zéros (2002), un gangster "rouillé" dans Les Parrains (2005), voire un notable homosexuel dans Pédale dure (2004).

Tout en restant dans un registre léger, Gérard Darmon aime jouer la carte de l'émotion : ainsi il incarne un homme qui remet en question son rapport immature aux femmes dans Le Coeur des hommes (2003) ou un père de famille trop protecteur dans Mariage mixte (2004), avant d'interpréter un cinquantenaire vouant un véritable culte à Charles Aznavour dans Emmenez-moi (2005).

Après avoir tourné dans Le Coeur des hommes 2 aux côtés de Marc Lavoine, Gérard Darmon le retrouve à l'affiche de Celle que j'aime (2008) d'Elie Chouraqui. Il rejoint par la suite Jean-Paul Rouve et Maurice Barthélémy, rencontrés sur un sketch des Robins des Bois, pour Low Cost (2011), une comédie réalisée par Maurice Barthélémy. Très actif, Gérard apparaît dans de nombreuses comédies populaires comme Nos plus belles vacances, Bienvenue à bord et Bis avec Franck Dubosc ou Nous trois ou rien de Kheiron.

Le comédien s'illustre aussi à la télé. Dans Duel au soleil, il incarne Ange Renucci, un flic corse aux méthodes très personnelles. L'acteur devient ensuite le père de Jonathan Cohen dans Family Business pour Netflix. Il y joue un boucher en difficulté qui transforme son établissement en "beuh-cherie". Il retrouve Dubosc dans Tout le monde debout, avant de changer de registre dans Vous êtes jeunes, vous êtes beaux. Dans ce drame très glauque, il interprète un retraité participant à des combats de boxe clandestins.

A 70 ans passés, Gérard Darmon est toujours très actif. En témoignent ses prestations dans Brutus vs César de Kheiron, Boutchou d'Adrien Piquet-Gauthier, King de David Moreau, L'Amour c'est mieux que la vie de Claude Lelouch et Irréductible de Jérôme Commandeur.